177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
19 177432 20 és 5,64 (2bs’s, 1 mindegyik, JF =48 Hz, C3-CH2F), 5,86 (q, 1, J = 5 és 9 Hz), 6,65 (d, 1, J =9 Hz, oldallánc NH) és 6,8-7,5 (ArH). 13. példa 4hutrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-jódmetÜ-3-cefem4-kafboxÜát 0,456 g DBU 15 ml tetrahidrofurannal készített oldatához -80 °C-on hozzáadunk 0,84 g jódot 4 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzU-7-fenoxiacetamido-3 -metiléncefam4-karboxilátot elegyítünk hozzá, ezt követően pedig 5 perc elteltével -80 °C-on 0,983 ml trimetüfoszfitot vezetünk az oldatba. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 10 perc múlva további 1 ml trimetüfoszfitot adunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután vákuumban szárazra párolunk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk és előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A metüénkloridos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot, amely a terméket tartalmazza szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. így 260 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR (CDClj) S 3,44 és 3,82 (ABq, 2, J = 18Hz, C2-H), 4,40 (s, 2, C3-CH2J), 4,54 (s, 2, oldallánc CH2), 4,98 (d, 1, J = 5Hz, C6-H), 5,34 (s, 2, észter CH2), 5,82 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C7—H), és 6,8-8,4 (ArH). 14. példa 4’-rútrobenzü-7-fenoxiacetamido-3--klórmetü-3-cefem-4-karboxüát 0,12 g izopropanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,1 ml 1,84 mólos tetrahidrofurános metillítium-ddatot. A keletkező oldatot ezután —80°C-ra hűtjük, majd 0,286 ml terc-butilhipokloritot és 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzü-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilátot adunk egymásután hozzá. A reakcióelegyet ezután 0°C-ra hagyjuk felmelegedni és 10 perc elteltével 0°C-on hozzáadunk 1 ml ecetsavat és 1 ml trimetüfoszfitot. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metüénldoridban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metüénkloridos oldatot ezután szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket preparatív vastagrétegkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagéHapok/benzol-etüacetát) és igy 100 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR (CDC13) S 3,63 (bt, s, 2, Ca-H), 4,58 (s, 4, <V-H és oldallánc CH2), 5,05 (d, 1, J = 5Hz, Cs-H), 5,38 (s, 2, észter CH2), 5,94 (dd, 1, J = 5 és 9 Hz) és 6,8-8,4 (m, 9, ArH). 15. példa 4’-nhrobenzü-7-fenoxiacetamido-3--brómmetil-3-cefem4-karboxüát 0360 g izopropanol 25 nd tetrahidrofuránnal készített oldatához 9°C-on hozzáadunk 3,26 ml 1,84 mólos tetrahidrofurános metillítium-oldatot. Az elegyet -80 °C-ra hűtjük és előbb 0,36 ml brómot és 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzü-7-fenoxiacetamido-3-metfléncefam4- •karboxüátot adunk hozzá, utána pedig 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez 10 perc múlva hozzáadunk 1 ml ecetsavat és 2 ml trimetilfoszfitet, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és a metilénkloridos oldatot egymás után mossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 5%-os hidrogénldorid-oldattal. Az oldatot ezután Merck-féle szüikagélen szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra’pároljuk. Ily módon 0,374 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk. 16. példa 4’-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3--brómmetÜ-3-cefem4-karboxilát DBN tetrahidrofurános oldatához alacsony hőmérsékleten hozzáadunk kis mennyiségű brómot. Ezután 4’-nitrobenzü-7-fenilacetamido-3-metfléncefam4-karboxflát tetrahidrofurános oldatát adjuk az előző oldathoz. A reakcióelegyet állandó hőmérsékleten rövid ideig keverjük és egy rész trimetüfoszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet az .1. példában leüt módon dolgozzuk fel és így a cím szerinti terméket kapjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képietű 3-halogénmetilcefem-származékok előállítására (II) általános képietű 3-metiléncefam-vegyületekből — e képletekben X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, q értéke 1 vagy 0, R valamely karbonsawédő-csoport, előnyösen 4-nitrobenzil- vagy benzhidrÜcsoport, Rt hidrogénatom, Ra és Rs jelentése valamely irrado- vagy amido-csoport, előnyösen fenoxiacetamido-, 2-tienilacetamido-, bróm-2-tienflacetamidovagy fenüacetamidocsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képietű 3-metilén-cefam-vegyűietet - ahoi R, Rj, R$ és q jelentése a tárgyi kör szerinti - 3—6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-fllkáUfémsóvd vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (ID) általános képietű biciklusot tmidin-bárissal reagáltatjuk - ahol z jelentése 3, 4 vagy 5,- 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butilhipoklorit, bróm, terc-butilhipobiomit, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
