177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
17 177432 18 benzil-7-(2 -tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátot és 20 ml tetrahidrofuránt. Az oldat azonnal megsötétedik. Az oldathoz 2 perc elteltével hozzáadunk 0,5 ml trimetüfoszfitot és a reakdóelegyet közvetlenül ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metflénkloridban oldjuk, a keletkező oldatot 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazta pároljuk. A maradékot metflénldorid-etanol-elegyből kikristályosítjuk. Ily módon 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk lazacszínű kristályok alakjában. A termék szerkezetét NMR és vékonyrétegkromatográfiás mérések igazolják. 9. példa 4’-nitrobenzil-7-[2-(5-brómtienüacetamido)]-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát 4,56 g DBU 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —78°C-on hozzáadunk 1,8 ml brómot. Az oldatot 15 percig —78 °C-on keverjük és utána 4,73 g 40 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet -15 °C-ra hagyjuk felmelegedni 30 perc alatt. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 250 nil vizet és 150 ml metflénldoridot. A szerves réteget elkülönítjük, 5%-os hidrogénklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénkloridos oldatot ezután 150 g szüikagélen át szűrjük, eluálószerként metilénkloridot használunk. A reakciótermék nagyobb részét tartalmazó eluátumot szárazra pároljuk, A maradékot metüénklorid-hexán-elegyből kikristályosítjuk és ily módon 370 mg cím szerinti vegyületet lápunk halvány sárga kristályok alakjában. Op.: 144-146 °C (bomlik. CH 260 mß (19,600), NMR (DMSOd.6) 8 6,79 és 7,05 (d’s, 1 mindegyik, J = 3,5 Hz, tiofén C3 és C4 -protonok). Analízis C21 Hí 7 N3 06 S2 Br2 képletre Számított: C =39,01%, H = 2,63%, N = 6,50%, Br = 24,76%. Talált: C =40,22%, H = 2,57%, N = 6,59%. Br = 24,37%. 10. példa vákuumban. A maradékot metüénkloridban oldjuk, a keletkező oldatot 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDC13) S 3,60 (bs, 2, C2-H), 4,58 (s, 4, C3-CH2a + oldallánc CH2), 5,03 (d, 1, J = 5Hz, C6-H), 5,38 (s, 2, észter CH2), 5,93 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C7-H), és 6,8-8,4 (ArH). 11. példa 15 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetaímdo-3- -fluormetil»3-cefem-4-karboxilát 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefám-4-karboxilát 30 ml száraz tetrahidrofurán- 20 nal készített oldatához —78 °C-on nitrogéngáz likőrben hozzáadunk 25 ml száraz, telített perklorilfluoridot dimetilformamidos oldat alakjában (4,7 g FC103/liter 25 °C-on), amelyet úgy készítünk, hogy perklorilíluorid gázt buborékoita- 25 tunk dimetilformamidba 10 percig szobahőmérsékleten. A metiléncefám és a perklorilíluorid keletkező oldatához —78 °C-on 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,153 g DBU 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A DBU oldatának 30 hozzáadása után az elegyet 3 percig -78 °C-on keverjük és utána 0,118 g trimetilföszfitot adunk hozzá, majd a reakdóelegyet vákuumban majdnem szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot előbb 1 n hidrogén- 35 klorid-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A mosott metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 443 mg színtelen habot kapunk. A terméket nagy- 40 nyomásos folyadékkromatográfiás úton előtisztítjuk, utána pedig preparatív vékonyrétegkromatográftával tisztítjuk szüikagél lapokon. Eluáláshoz 7 :3 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. A megfelelő sávot metilénkloriddal extraháljuk és 45 így 21,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen gyanta alakjában. NMR (CDC13) 8 3,56 (bs, 2, C2-H), 4,55 (s, 2, oldallánc CH2), 5fi (d, 1, J = 5Hz, C6-H), 5,35 (d, ABq’s, 2, Jp = 47 Hz, C3-CH2F), 5,32 (s, 2, 50 észter CH2), 5,91 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C7-H) és 6,7-8,2 (ArH), fluor mágneses rezonancia (CDC13) triplet, JH =47 Hz. 4’-nitrobenzÜ-7-fenoxiacetamido-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát 55 12. példa 0,312 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80 °C-on hozzáadunk 0,286 ml terc-butühipokloritot. A hideg (—80° C-os) oldathoz ezután hozzáadunk 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenox- eo iacetamido-3-metiléncefem-4-karboxilátot 4 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakdóelegyet 10 perdg —80 °C-on keverjük és utána 10 csepp trimetüfoszfitot adunk hozzá. A reakdóelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és utána szárazra pároljuk 65 Benzhidril-7-(2-tienilacetamido>3-fluormetii-3-cefem-4-karboxilát A dm szerinti vegyületet benzhidril-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátból a 11. példában megadott módon állítjuk elő 187 mg mennyiségben. NMR (CDCI3) 8 3,44 (s, 2, Cí-H), 3,80 (s, 2, oldallánc CH2), 4,89 (d, 1, J = 5 Hz, C«-H), 4,84 9
