177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
45 177431 46 tett oldatát azeotroposan szárítjuk, körülbelül 50 nil toluolnak a keverékből való kidesztiMásával. A vízmentes oldathoz 0,685 g (5,5 mmói) N-klór-szukcinimidet adunk, majd a keveréket visszafolyatás közben 70 percig melegítjük. Ezután 5 a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (szukdnimiddel szennyezve). NMR (CDCI3) S 1,40 (s, 9, terc-butü), 1,95 [s, 3, 10 CH(CH3):CH2], 4,82 (bs, 2, észter CH2), 5,2a [m, 3, CH(CH3) :CH2 +CHCOOCH2 CQ3 ], 5,38 (d, 1, J =4,5 Hz, azetidinon C2—H), 5,80 (m, 1, azetidinon C3-H) és 7,34 (s, 5, ArH). 15 B) Ciklizálás exometilén-cefammá Az A) szerint kapott terméket 100 ml száraz toluolban oldjuk és 1,0 ml vízmentes sztannikloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 1 órán át 2o keverjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket etüacetátból átkristályosítva 2’,2’,2 ’-triklóretü-7-(2-terc-butoxi-karbomlamino-2- fenil-açetamido)-3-metiléncefam-4-kafboxilát-1 -oxi- 25 dot kapunk. magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,,2’,2’-triklóretil-7-(2-terc-butoxi-karbonilamino-2-fenilacetamido)- 3-metÜéncefam-4-karboxÜát-l - -oxidot kapunk. 35. példa 2’,2’,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-klórszulfinil- 4-oxo-3-(2-tienilacetamido)-l -azetidinil-3-butenoát A) 3,5 g 2’,2’,2’-triklóretÜ-6-(2-tienilacetamido)- 2,2-dimetÜpenam-3-karboxilát-l-oxidot 350 ml toluolban oldunk és az oldatot azeotroposan szárítjuk 100 ml toluolnak a reakciókeverékből való kidesztiMásával. Lehűlés után 1 g N-klór-szukdnimidet adunk hozzá. A reakciókeveréket 50 percig visszafolyatás közben melegítjük, hűtjük és szűrjük. A kapott termék 5 ml-es mennyiségét vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC13) ô 1,87 [s, 3, CH(CH3) : CH2 ], 3,82 (s, 2, oldallánc CH2), 4,80 (ABq, 2, J = 13Hz, -CH2CC13), 5,18 [m, 3, -CH(CH3) :CH2], 5,50 (d, 1, J =4,5 Hz, azetidinon C2—H) és 6,05 (m, 1, azetidinon C3—H). 34. példa 30 2’,2,,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-szulfmo-4--oxo-3-(2-terc-butoxikarbonilam'no-2--fenilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát A) A 33. példa szerint előállított szulfínilkloridot 35 50 ml acetonban és 100 ml 1 n sósavban oldjuk. A kapott oldatot jégfürdő hőmérsékletén 2 órán át keveijük. A reákdókeveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vizes nátriumhidrogén- ^ karbonát-oldattal extiaháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és etilacetátot rétegzünk rá. A vizes réteg pH-értékét 1 n sósav-oldattal 2-re állítjuk be. Ezután az etQacetátos réteget elkülönítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett 45 szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 1,032 g mennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDC13) Ô 1,44 (s, 9, terc-butü), 1,94 [s, 3, CHC(CH3) : CH2], 4,82 (s, 2, -CH2CC13), 5,22 50 [m, 4, CHCOOCH2CCl3 * CHC(CH3) : CH2 ♦ azetidinon C2-H], 5,74 (dd, 1, J = 4,5 és 9,0 Hz, azetidinon C3-H), 7,34 (s, 5, ArH), 8,10 (bs, 1, -NH), és 9,0 (bs, 1, —SOOH). B) Ciklizálás exometílén-cefámmá Az A) szerint kapott termék 0,1 g mennyiségét és 0,04 g foszforpentoxidot 20 ml 1 ,2-diklór-etánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 60 1 órán keresztül keveijük. A reakciókeveréket 30 percen át visszafolyatás közben melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 25 ml etilacetátot és 50 ml nátriumklorid-oldatot. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, 65 B) Ciklizálás exometüén-cefammá Az A) szerint előállított szulflnilklorid tduolos oldatának maradékához 1,5 mi vízmentes sztannikloridot adunk. A reakciókeveréket 1 órán át keveijük. Ezután hozzáadunk 250 ml etilacetátot, a kapott oldatot 400-400 ml nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 30 ml etüacetátban oldjuk, ezt követően 350 mg 2’,2’,2’-triklóretü-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxüát-l-oxidot kristályosítunk ki és különítjük el. NMR (DM8O4—6) 3,38 (bs, 2, C2-H), 3,80 (s, 2, oldallánc CH2), 5,02 (s, 2, -CH2CC13), 5,04 (d, 1, J =4 Hz, C6-H), 5,4-5,8 (m, 4), 6,8-7,4 (m, 3, tienil), és 8,16 (d, 1, J = 8 Hz, -NH). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-metiléncefam-szulfoxidok előállítására, ahol a képletben R’ egy karbonsavat védő csoport, előnyösen a benzhidrü-, metÜ-, 4-nitrobenril-, 4-halogénfenacil-, 2,2,2-triklóretil-caoport vagy hidrogénatom és Rí egy (a) általános képletű imido-csoport, ahol R2 1 ,2-fenilén-csoport, vagy egy alábbi általános képletű amido-csoport O RjCNH-, ahol R3 4-nitrobenzÜoxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkfl-csoport, vagy 23
