177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
43 177431 44 29. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-acetilhidrazoszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát A) 50 g 4’-nitrobenzfl-6-fenoxiacetanűdopenici]lanát-1-oxidból és 15 g N-klórszukcinimidből 1000 ml 1,1,2-triklóretánban előállított 4’-nitrobenzil-3-metíl-2-(2-klórszdfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido- 10 -1 -azetidinil)-3-butenoát-oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 14,8 g acetilhidrazidot. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten keveqük, utána 500ml-es adagokban háromszor mossuk telített nátriumklorid-oldattal, vízmentes 15 magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk és így 29,7 g (52%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. 0 1 NMR (CDCI3) 5 1,94 (s, 6, CH3C- + allil CH3), 4,65 (s, 2. oldallánc CH2), 4,9-5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, észter CH2) és 6,8-8,4 (m, 9, Arii). B) Átalakítás exometilénszulfoxiddá 2 g fenti terméket feloldunk 20 ml metánszulmnsavban és az oldatot 15 percig szobahőmérsék- 30 leien állni hagyjuk, majd a savas oldatot választótölcsérbe öntjük, amely 200 ml etüacetátot, 250 ml telített nátriumídorid-oldatot és 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tartalmaz. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumhidrogénkarbonát- 35 -oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, az oldatból állás közben 879 mg (51%) á'-r -ír^benzü-/-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4- 40 -’ ir3C/dlát-l-oxid kristályosodik ki. 30. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-karbometoxihidrazo- 4S szulfínil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l - -azetidinil)-3-butenoát A) A 29. példában leírt módon 4,5 g karbometoxihidrazidot reagáltatunk 15 g 4’-nitj;obenzol-6- 50 -fenoxiacetamidopenicillanát-1 -oxidból leszármaztatott szulfínilkloriddal és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű gumi alakjában. NMR ICDC13) 5 1,92 (széles s, 3), 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, oldallánc CH2), 4,8-5,6 (m, 55 7, észter CH2, /J-laktám H, olefines H) és 6,7—8,4 (m, 9, ArH). B) Átalakítás exometilénszulfoxiddá A 29. példa B) pontjában leírt módon 640 mg cím szerinti terméket 10 ml metánszulfonsavban ciklizálunk és így 240 mg (45%) 4’-nitrobenzil-7- -fenoxiacetamido-3-metiléncefem4-karboxilát-l-oxidot kapunk. 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-tolilszulfonilhidrazoszuIfínil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l - 5 -azetidinil)-3-butenoát A) A 29. példában megadott módon járunk el és 18 g tozilhidrazidot reagáltatunk 30 g 4’-nitrobenz il-6-fenoxiacetamidopenidllanát-l -oxidból leszármaztatott szulfínilkloriddal és így a cím szerinti terméket kapjuk sárga színű gumi alakjában, amely nem kristályosodik. B) A 29. példa B) pontjában leírt módon a cím szerinti terméket ciküzáljuk 150 ml metánszulfonsavban és így 7,0 g (23%) 4’-nitrobenzÜ-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxidot kapunk. 20 32. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-aminoszulfinil4--oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát 25 A) 5 g 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4- -oxo-3- fenoxiacetantido-l-azetidinil)-3-butenoát toluollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g nátriumdanát 100 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a dm szerinti termék és a 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-penidllanát-szulfoxid elegyét kapjuk. A cím szerinti termékre: NMR (CDC13) ő 1,96 (s, 3), 4,55 (s, 4, oldallánc 0 II CH2 ♦ -SNH2), 4,88 (d, 1, J = 4,5 Hz, 04aktám H), 5,0-5,5 (m, 5), 5,72 (dd, 1, J = 4,5 és 9,0 Hz, 0-laktám), 7,74 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH) és 6,9-8,4 (m, 9, ArH). Analízis C23H24N408S képletre Számított: C =53,48%, H = 4,68%, N= 10,85%, 0 =24,78%, S = 6,21%. Tálát: C =53,69%, H = 4,77%, N =10,62%, S á 5,90%. B) Átalakítás exometüén-szulfoxiddá A 29. példa B) pontjában leírt módon a cím szerinti terméket metánszulfonsavban dklizáljuk és 4 ’ ■-n i t ro b en z ü-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4- -karboxilát-l-oxidot kapunk. 33. példa 2’,2’,2’-Triklóretil-3-metil-2-[2-klór- 60 szulfinil4-oxo-3-(2-terc-butoxi-karbonilamino-2-fenilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoát A) 2,85 g (5 mmol) 2’,2’,2’-triklóretil-6-(2-terc-butoxi-karbonilamino-2-fenilacetanüdo)- 2,2-dimetÜ- 65 penam-3-karboxilát-l-oxid 175 mi toluoÚal készí-31. példa 22
