177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
37 177431 38 reakcióelegyet szüljük. így 17,1 g narancs színű komplexet kapunk, amelyet etilacetatban oldunk, majd az oldatot vizes sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk. 18. példa Metil-3-metil-2-(2-brómszulfinil-4-oxo-3- -ftálimido-1 -azetidinil)-3-butenoát A) 1,88 g metil-6-ftálimidopenicillanát-l-oxid és 890 mg N-brómszukcinimid 150 ml széntetrakloriddal készített elegyét 80 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,82 g cím szerinti terméket kapunk. NMR (CDCla) 8 1,98 (széles s, 3), 3,82 (s, 3, -COOCH3), 5,0-5,35 (m, 3), 5,8-6,2 (m, 2, 0-1 aktám H) és 7,80 (széles s, 4, ArH). B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá Az azetidinon-szulfinilbromidot, amelyet a fent leírt módon állítunk elő, 20 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 0,6 ml sztannikloridot adunk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Dy módon 1,15 g metÜ-7-ftáhmido-3-metiléncefam-4- -karboxilát-l-oxidot (R- és S-szulfoxid-izomerek) kapunk. A túlsúlyban levő izomerre: NMR (CDCI3) S 3,64, 4,20 (ABq, 2, J = 13,0 Hz, C2—H), 3,84 (s, 3, COOCH3), 4,90 (d, 1, J = 4,0 Hz, 0-laktám H), 5,3-5,7 (m, 3), 5,97 (d, 1, J =4,0 Hz, 0-laktám H) és'7,84 (széles s, 4, ArH). 19. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-izopropiltioszulfinil-4-oxo-3-fenoxi-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoát A) 10 g 4’-nitrobenzü-3-metil-2-(2-klórszulfínil4- 50 -oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil>3-butenoát 450 ml toluoM készített oldatához hozzáadunk 1,9 ml izopropilmerkaptánt és 3,5 ml propilénoxidot. Az elegyet néhány napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána vákuumban szárazra párol- 55 juk, a maradék olajat pedig szflikagél-osdopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etüacet át-elegyet használunk, összesen 6,62 g cím szerinti vegyületet kapunk termékként. NMR (CDC13) 5 1,40 [d, 6, J = 6,0 Hz, 60 scmm3h], 2/>l (s, 3), 3,55 (m, 1, SCHÍCHjfc], 4,60 (s, 2, oldallánc CH2), 5,1-5,4 (m, 3), 5,33 (s, 2, észter CH2), 6,20 (dd, 1, J =4,5 és 10/) Hz, 04aktám H), 6,9-8,3 (m, 9, ArH) és 8,6 (d, 2, S = 10/) Hz, NH). 65 B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá 682 mg cím szerinti vegyületet feloldunk 3,4 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 perc el- 5 teltével választótölcsérbe öntjük, amely etilacetátot és telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tartalmaz. A szerves réteget elkülönítjük először vizes nátriumhidrogénkarbonát^oldattal, vízzel és (2 x) telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes 10 magnéziumszulfát felett szárítjuk és a termékeket etilacetátból kikristályosítjuk oly módon, hogy éjszakán át állni hagyjuk, összesen 60 mg 4’-nitrobe nziI-7 -fenoxiacetamido-3-metüéncefam-4-karboxilát-l-oxidot különítünk el. 15 20. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-terc-butiltio- 20 szulfinü-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-b utenoát A) A 19. pádéban leírt módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 2,4 ml terc-butilmerkaptánt haszná-25 lünk izopropilmerkaptán helyett. Kromatográfiásan 4,69 g cím szerinti vegyületet különítünk el. NMR (CDCI3) S 1,43 (s, 9, terc-butil), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, oldallánc ~CH2), 5/1-5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J = 4,0 és 11,0 Hz, 0-laktám H), 6,8-8,2 10 (m, 9, ArH) és 8,64 (d, 1, J = 11,0 Hz, NH). B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá 700 mg fenti terméket feloldunk 3,5 ml metán- 5 szulfonsavban. A következőkben ugyanúgy járunk el, mint a 19. példa B) pontjában leírtuk és ily módon 190 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3- -metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot különítünk d. 21. példa 4’-mtrobenzfl-3-metil-2-(2-metoxiszulfinil-4- -oxo-3-fenoxiacetamido-l - azé tidinil)-3-ö utenoát A) 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidből és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4’-mtrob«nzil-3*metü-2-(2-klórszulflnil4-oxo-3 -fenoxiacetami do-1 -azati dinil >3-b utenoát 400 mi toiuoOal készített oldatához hozzáadunk 25 ml száraz metanolt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (2x), vízzel & tdített konyhasó-oldatta] (2x) mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Dy módon 10 g nem tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelyet savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként toluol-etüacetát-elegyet használunk. A terméket izomerek (R- és S-szulfinátok) elegyeként kapjuk. A túlsúlyban levő izomerre: NMR (CDCI3) 8 I90 (s, 3), 3,74 (s, 3, -OCH3), 4,52 (s, 2, oldallánc -CH2), 4,8-5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, észter CH2), 5,76 (dd, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, jMaktám H) és 6,8-8,2 (m, 9, ArH). 19
