177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
39 177431 40 B) Átalakítás exometÜéncefam-szulfoxiddá 590 mg fenti terméket feloldunk 2,0 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána a 19. példa B) 5 pontjában leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 0,13 g (40%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk. 22. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-mentiloxiszulfinil-4- oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)- 15 -3-butenoát A) A 21. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3,12 g (20 mmól) mentolt használunk metanol helyett. A szulfínátészter terméket 20 savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol-etüacetát-elegyet használunk. A terméket izomerek elegyeként (R- és 5- szulfínátok) különítjük el. A túlsúlyban levő izomerre: 25 NMR (CDCI3) ő 0,6-2,4 (m, 18, metü H), 1,86 (s, 3), 3,98 (széles s, 1), 4,52 (s, 2, oldallánc —CHj), 4,72 (d, 1, J = 5,0 Hz, 0-laktám H), 4,8-5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, észter -CH2), 5,72 (dd, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, (3-laktám H), 6,8-8,2 (m, 30 9, ArH) és 7,85 (d, 1, J = 9,0 Hz, -NH). B) Átalakítás etoximetiléncefam-szulfoxiddá 35 906 mg fenti terméket feloldunk 4,6 ml metánszulfonsavban. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána a 19. példa B) pontjában leírt módon feldolgozzuk. A 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metfléncefam-4-karboxilát-l- 40 -oxiddá való átalakulást összehasonlító vékonyrétegkromatográfíával és NMR spektroszkópiával igazoljuk. 23. példa 4’-nitrobenzil-3-metÜ-2-(2-anilinoszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l -azetidinil)-3-butenoát 50 A) 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidból és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4 ’-nitrobenzíl-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát 400 ml 55 toluollal készített oldatához hozzáadunk 3,6 ml anilint. A reakcióelegyet 5 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána vízzel (2 x) és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pá- sq roljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. NMR (CDCI3) 5 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, oldallánc CH2), 5,34 (s, 2, észter CH2, 5,0-5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J=4,5 és 10,0 Hz, d-laktám H) és 6,8-8,4 (m, 14, ArH). 65 B) Átalakítás exometiléncefam-szulfoxiddá 2,07 g fenti terméket feloldunk 10 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 perdg állni hagyjuk és utána lassú ütemben telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát és etilacetát hűtött elegyébe öntjük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (2 x), vízzel (2 x) és telített konyhasó-oldattal (2 x) mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 373 mg (21%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát-l-oxidot kapunk és a nem tiszta terméket etilacetátból átkristályosítjuk. 24. példa Metil-3-metil-2-(2-N-szukcinimidoszulfínil4--oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát A) 2,55 g (7 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenilacetamidopenicillanát-l-oxid, 5,6 ml (34 mmól) N-trimetilszililszukcinimid és 0,18 ml ecetsav 41 ml dimetilacetamiddal készített oldatát 3,5 óra hosszat 105 °C-on keveqük. A reakcióelegyet lehűtés után 50 ml etilacetát és 150 ml víz hideg elegyébe öntjük. A vizes réteget etilacetáttal kétszer extraháljuk, az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3.3 g metil-3-metil-2-(2-N-szukcinimidotio4-oxo-3- -fenilacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoátot kapunk. NMR (CDCij) S 1,84 (s, 3), 2,78 (s, 4, szukcinimido), 3,65 (s, 2, oldallánc CH2), 3,74 (s, 3, COOCH3), 4,66 (s, 1), 5,0—5,5 (m, 4, (3-laktám H + olefines CH2), 7,26 (s, 5, ArH), és 7,58 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH). A fenti szulféninádet 50 ml metilénkloridban oldjuk 0 °C-on és 1,48 g m-klórbenzoesawal oxidáljuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, utána telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR .(CDCI3) S 1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, szukdnimido H), 3,54 (s, 2, oldallánc CH2), 3,78 (s, 3, COOCH3), 4,8-5,2 (m, 3), 5,6-5,9 (m, 1, (3-laktám H), 6,04 (d, 1, J = 5,0Hz, (3-laktám H) és 7,3 (s, 5, ArH). B) Átalakítás exometiléncefám-szulfoxiddá 469 mg (1 mmól) fenti terméket feloldunk 2.3 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 30 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána lassú ütemben telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát és etilacetát elegyébe öntjük. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A metÜ-7-fenilacetamido-3-metfléncefam4-karboxilát-l-oxiddá való átalakulást összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával és NMR spektroszkópiával tanúsítjuk. 20
