177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
35 177431 36 Benzhidril-3-mriil-2-(2-klórszulfmil4-oxo-3--fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát 5 A) 800 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 20 g benzhidril-6'feno xi-acetamido-2,2-dimetüpenam-3-karboxilát-l-oxidot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk egy Dean-Stark vízcsapdával elátott rendszerben és a nedvességet azeotróp elegyként eltávo- io Htjuk. Az elegyhez ezután hozzáadunk 12,2 g N-klórszukcinimidet és a visszafolyatás közbeni forralást 1,5 óra hosszat folytatjuk. A terméket NMR analízissel megelemezzük, amelynek eredménye a cím szerinti vegyület szerkezetével egybevág. 15 NMR (CDCI3) S 1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (d, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J =4 Hz és 8 Hz), 6ß5 (s, 1), 7,15-7,4 (m, 15) és 8,0 (d, 1, J=8Hz). 20 B) Exometilénszulfoxiddá történő átalakítás A 13. példában leírt módon a fenti A) pont szerint előállított azetidinon-szulfinilkloridot sztannikloriddal 7-fenoxiacetamido-3-metfléncefam4-kar- 25 bonsav-l-oxiddá ciklizáljuk. 14 példa 2’,2’,2’-triklóretil-3-metiI-2-[2-klórszulfmil-4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbamido)-l - •azetidinil j-3-butenoát A) 300 ml 1,1,2-triklóretánból és 10,26 g 35 2 ’,2 \2’-triklóretil-6-(4-nitrobenziloxikarbamido)-2,2- -dimetilpenam-3-karboxilát-l -oxidból elegyet készítünk. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük, amelynek során 75 ml oldószert távolítunk el a reakcióközeg szárítása érdekében. Ezután az 40 elegyet lehűtjük, propilénoxidot, ezt követően pedig 4 g N-klórszukcinimidet adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét lassan 102°C-ra hagyjuk felemelkedni és 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyből 45 mintát veszünk és az oldószert lepároljuk. Az NMR analízis azt mutatja, hogy a maradék szerkezete a cím szerinti vegyület szerkezetével egyezik. NMR (CDCI3) 8 1,94 (széles s, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0-5,4 (m, 3), 6,2 (d,*l, J=4Hz), 50 7,55 (d. 2, J = 8 Hz) és 8,24 (d, 2, J = 8 Hz). 5,40 (s, 1), 5,56 (s, 1), 5,93 (s, 1), 6,37 (d, 1, J = 10 Hz), 7,46 (d, 2, J = 9Hz) és 8,20 (d, 2, J = 9 Hz). 16. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4--oxo-3-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát A) 500 ml toluolt olyan készülékben melegítünk, amely egy Dean-Stark vízcsapdával van ellátva a nedvesség azeotrópos elegy alakjában történő eltávolítása érdekében. A keletkező száraz toluolhoz hozzáadunk 1,0 g (2,4 mmól) 4’-nitrobenzil-6-acetamido-2,2-dimetilpenam-3-kafboxilát-l-oxidot. A kapott elegyet ismét visszafolyatás közben forraljuk a Dean-Stark vízcsapdával felszerelt berendezésben további víz eltávolítása végett, majd az elegyet lehűtjük és .400 mg (2,9 mmól) N-klórszukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána mintát veszünk belőle és az oldószert eltávolítjuk. A termék szerkezete az NMR spektrálanalízis szerint a cím szerinti vegyület szerkezetével azonos. NMR (CDC13) §1,86 (széles s, 3), 2,04, 2,09 (2 s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) és 7,4-8,4 (q, 4, ArH). B) Átalakítás 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3--metiléncefam4-karboxilát-l -oxiddá Az A) pont szerint előállított reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük és 1 ml sztannikloridot adunk hozzá. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána pedig vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot etilacetátban oldjuk és az etüacetátos elegyet egyszer sósav és vizes nátriumklorid elegyével és kétszer vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, éjszakán át állni hagyjuk és a képződött 3-metfléncefam-szulfoxid kristályokat elkülönítjük. NMR (CDCI3) 8 1,92 (s, 3), 3,80 (széles s, 2), 5,00 (d, 1, J=4Hz), 5,32 (s, 2), 5,45-5,80 (m, 5), 7,60 (d, 2, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1, J =9 Hz), és 8,20 (d, 2, J = 8 Hz). 17. példa B) Átalakítás 2’,2’,2’-triklóretil-7-(4-nitrobenziloxikarbamido)-3-metiléncefam4-karboxilát- 55 -1 -oxiddá Az A) pont szerinti reakcióelegy körülbelül egyharmadát lepároljuk és a maradékot 100 ml száraz metilénkloridban oldjuk, majd a keletkező elegyhez 60 hozzáadunk 5 ml sztannikloridot. Az elegyet a 12. példában leírt módon kezeljük és így 700 mg 3-metiléncefam-szulfoxidot kapunk. NMR (CDCI3) § 3,60, 3,88 (ABq, 2, J = 15Hz), 4,82 (s, 2), 4,94 (d, 1, J=4,5Hz), 5,23 (s, 2), 65 4 ’-nitrobenzil-7 -fenoxiacetamido-3 -metil éncefam- 4-karboxilát-l-oxid (komplex-izolálás) 750 ml toluolt 15 percig visszafolyatás közben forralunk egy Dean-Stark csapdával rendelkező készülékben. A száraz toluolhoz hozzáadunk 35 ml propilénoxidot, 25 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidot és 7,37 g N-klórszukcinimidet. A reakcióelegyet 100 °C-on 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána 120 ml toluolt desztillálunk le az elegyről. Az elegyhez lehűlés után 7,3 ml sztannikloridot adunk és a 18
