177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
33 177431 34-kaiboxüátot kapunk 4,76 g mennyiségben, ez pedig 72%-os kitermelésnek felel meg. NMR (CDCÍj) Ô 1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3) 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2) 5,56 (s, 2), 6,8-7,4 (m, 5 5), 7,53 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,22 (d, 2, J = 9 Hz). B) Szulfoxid előállítása 10 75 ml acetonhoz hozzáadunk 2,54 g (3,84 mmól) fenti terméket. Az elegyet -70 °C-ra hűtjük és felesleges mennyiségű ózont vezetünk a reakcióelegybe, közelítőleg 1,17 mmól-nyit percenként kilenc percen keresztül. Eközben a reakcióelegy színe 15 kékre változik. Az elegyet körülbelül 35 percig —70 °C-on tartjuk, utána pedig szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 2,76 g 4’-nitrobenzil-6-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2- -triklóretoxikarbonil)aminoj- 2,2-dimetüpenam-3- 20 -karboxilát-l-oxidot kapunk. NMR (CDCI3) Ő 1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = 5Hz), 6,8-7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,20 (d, 2, J = 9 Hz). 25 12. példa 4,-brómfenacil-7-fenoxiaceíamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxid 200 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 5,6 g (10 mmól) 4’-brómfenacil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 5,2 g (50 mmól) nátriumbiszulfitot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és 1,5 g (11 mmól) N-klórszukcinimidet adunk hozzá. A keletkező elegyet keverjük és egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd jégfürdőben lehűtjük és utána 1,3 g (11 mmól) sztanniklondot adunk hozzá. A keletkező elegyet körülbelül két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána etilacetát és víz elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és egymás után mossuk 5%-os sósavval, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, utána pedig vákuumban majdnem szárazra pároljuk. Így 1,75 g (31%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos termék dákjában, amelynek az NMR analízise azt mutatja, hogy a termék a cím szerinti vegyületnek megfelelő anyag. Analízis C24H2iN207SBr képletre C) Szulfinüklorid előállítása 40 ml száraz benzolhoz hozzáadunk 792 mg 30 (körülbelül 1 mmól) fenti terméket és 155 mg (körülbelül 1,2 mmól) N-klórszukdnimidet. A keletkező elegyet ezután egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy NMR spektruma azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyidet van 35 jelen az elegyben. NMR (CDCI3) S 1,92 (s, 3), 4,89 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5Hz), 6,10 (d, 1, J = 5Hz), 6,8-7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, 40 J = 9 Hz) és 8,23 (d, 2, J =9 Hz). D) 4’-nitrobenzil-7-[N-fenoxiacetil-N-(2,2,2--triklőretoxikarbonil)amino]-3-metiléncefam-. 45 -4-karboxilát-l-oxid vegyületté alakítás A fenti C) pont szerinti reakdóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 390 mg (1,5 mmól) sztannikloridot. Az elegyet 75 percig szoba- so hőmérsékleten tartjuk és utána 5 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően még benzolt adunk az elegyhez és az egészet háromszor mossuk sósav és vizes nátriumklorid elegyével. A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vá- 55 kuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (15% víz), eluálószerként benzol-etilacetát-elegyet használunk és így 246 mg exometiléncefam-szulfoxidot kapunk. 60 NMR (CDClj) Ô 3,42 (d, 1, J = 13 Hz), 3,98 (d, 1, J = 13 Hz), 4,64 (d, 1, J = 5 Hz), 4,94 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,34 (s, 1), 5,47 (s, 1), 6,04 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8-7,4 (m, 5), 7,55 (d, 2, J = 9 Hz) és 8,23 (d, 2, J =9 Hz). 65 Számított: C =51,35%, N = 4,99%, Talált: C =51,03%, N = 5,10%, H = 3,77%, Br = 14,23%. H = 3,91%, Br = 14,46%. 7-fenoxiacetamido-3-metdéncefam-4--karbonsav-l-oxid 200 ml száraz toluolhoz hozzáadunk 4,95 g (10 mmól) 4’-metoxibenzil-6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karboxilát-l-oxidot és 5,2 g (5 mmól) nátriumbiszulfitot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és 1,5 g (11 mmól) N-klórszukdnimidet adunk hozzá. Az elegyet keverjük és egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig jeges fürdőben hűtjük, majd 1,3 g (11 mmól) sztannikloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána etilacetát-víz-elegybe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, 5%-os sósavval és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves réteget ezután 5%os nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A kivonatot etilacetáttal feliszapoljuk és 2,5 pH-ra savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra betöményítjük, amelyből 1,3 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályok alakjában. A termék NMR analízise a cím szerinti vegyidet szerkezetét igazolja. Analízis Ci 6 Hj 6 N2 06 S képletre Számított: C =52,74%, H =4,43%, N = 7,69%. Talált: C =52,99%, H =4,64%, N = 7,51%. 17
