177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
177431 22-metiléncefam4-karboxflát-szulfoxiddá ciklizálunk, terc-butil-3-metil-2 -[2-metükarbamilhidrazoszulfinil4-oxo-3-(4-metoxifenilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoátot, amelyet terc-butil-6-(4-metoxifenilacetamido)penicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 7-(4-metoxifenilacetamido)-3-metiléncefam-4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk, trimetilszilil-3-metil-2-(2-karbometoxihidrazoszulfinil4-oxo-3-fenilacetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot, amelyet trimetilszilil-6-fenitecetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 7-fenilacetamido-3-metiléncefam4-karbonsa.v-szulfoxiddá ciklizálunk, és 4’-klórfenacil-3-metil-2-[2-(2-klóretoxiszulfinil)4-oxo-3-formamido-l -azetidinü]-3-butenoátot, amelyet 4,-klórfenadl-6-formamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-klórfenacil-7-formamido-3-metiléncefam- 4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk. A kapott termékek mennyisége, a kitermelés, a reakcióban résztvevő anyagoktól, ezek viszonylagos mennyiségétől és egyéb, az előzőekben említett reakciókörülményektől függ. A találmány szerinti eljárás ú,tján előállított termékeket hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ilyen módszerek a kromatográfiás elválasztás, szűrés, kristályosítás vagy átkristályosítás. A találmány szerinti eljárás során előforduló képletekben az Rt csoport által képviselt oldalláncok közül azok a legelőnyösebbek, amelyek fermentáció útján közvetlenül előállított penicillineken találhatók, elsősorban a fenilacetahndo- és a fenoxiacetanrido-oldalláncok. Ilyen penicillinek észterezhet ők és oxidálhatók (nem szükségszerűen ilyen sorrendben) és így a megfelelő penicillin-szulfoxidészterekké alakíthatók, amelyekből a szulfinilklorid közbenső termékek és más, a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazható, származékok állíthatók elő. Az említett előnyös oldalláncok elsősorban gazdaságossági szempontok miatt részesülnek előnyben, ugyanis ilyen oldalláncokkal rendelkező pemdllin-prekúrzorok könnyen hozzáférhetők és kevésbé költségesek. Az ezekből leszármaztatott fent leírt szulfinil-közbenső termékekkel végezhető találmány szerinti eljárás előnyei könnyen beláthafók. Más ismert oldalláncokkal rendelkező penicillinszulfoxidok természetesen könnyen előállíthatók (a 6-APA vagy a 6-APA-észterek acüezésével és ezt követő oxidálásával) és felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti eljárással előállított termékek, a 3-metfléncefam-szulfoxidok, közbenső termékekként használhatók antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. A szulfoxidok ismert módszerekkel redidűShatók, %y foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal dimetiformamidban, a meg21 felelő 3-metilén-cefam-vegyületekké, amelyek azután jó hozammal a (XI) általános képietű dezacetoxicefalosporinokká alakíthatók trietilaminnal történő kezeléssel dimetüacetamidban [Robert R, Chauvette 5 és Pamela A. Pennington, J. Org. Chem., 38, 2994 (1973)]. A dezacetoxicefalosporinészterek hatásos antibiotikumokká alakíthatók az észter-csoport lehasítása útján. Az észter-csoport eltávolítását a védőcsoport természetétől függően a számos ismert 10 módszer valamelyikével végezhetjük, ilyen módszerek: 1. az észter kezelése valamely savval, így trifluorecetsawal, hangyasavval vagy sósavval, 2. az észter kezelése cinkkel és savval, így hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval, 3. az észter hidrogénezése 15 palládium, platina, ródium vagy ezek valamely vegyülete jelenlétében, amelyek szuszpenzióban vagy valamely vivőanyagon, így báriumszulfátra, szénre vagy alumíniumoxidra felvive, kerülnek alkalmazásra. 20 Más esetben az exometiléncefam-vegyületek alkalmazhatók (XII) általános képletnek megfelelő új cefem-antibiotikumok előállítására is, ahol Y például klóratom, brómatom vagy metoxicsoport. A 3-exometüéncefam-vegyületek kémiai átalakítását a kémiai 25 szakirodalomban már leírták [Robert R. Chauvette és Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, 96,4986 (1974)]. Általában az exometiléncefam-vegyületeket alacsony hőmérsékleten végzett ozonolízissel 3-hidr- 30 oxicefem-vegyületekké alakítjuk, amelyeket ezután diazometánnal kezelünk metilénklorid/éter-elegyben szobahőmérsékleten és így a 3-metoxicefem-származékokhoz jutunk. A 3-halogéncefem-vegyületeket a 3-hidroxicefemészterekből származtatjuk le oly 35 módon, hogy az észtereket valamely halogénező szerrel, így tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal kezeljük dimetilformamidban. A megfelelő cefemsavak jelentős baktériumellenes hatással rendelkeznek. 40 A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. A példáknál a mágneses magrezonancia spektrumokat NMR rövidítéssel jelöljük (nuclear magnetic 45 resonance). Az NMR spektrumokat egy Varian Associates T-60 spektrométeren vettük fel és vonatkoztatási standardként tetrametilszilánt használtunk. A kémia változásokat 6 értékekben ppm-ben (parts per million), a csatolási állandót (J) pedig 50 Hz-ként dklus/mp-ben fejezzük ki. 1. példa 55 Metfl-7-ftáHmido-3-metiléncefam4- -karboxilát-1 -oxid A) Sztanniklorid S0 18,8 g (SO mmől) metiI-6-ftáíimidopeniciÍlanát-szulfoxid és 6,7 g (SOmmól) N-klórszukdnimid 1 liter száraz széntetrakloriddal készített elegyét 70 percig visszafolyatás közben melegítjük. A nyersterméket szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, Í5 vízzel mossuk (1 x 500 ni) és vízmentes magnéá-11
