177424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszáns hatású karbazolszármazékok előállítására
177424 12 18-21 g-os Carworth CFiS nőstény egerek 10-es csoportjaitól másfél óra hosszat a táplálékot elvonjuk., majd ezt követően orális dózisokban 0, 5, 25 és 125 mg/kg vagy 0, 1, 3, 9, 27 és 81 mg/kg antagonista vegyületet adunk be 0,20 ml 1%-os metilcelluloz-oldatban. Ezt követően az egereknek 30 perc után 32 mg/kg tetrabenazint metánszuJfonát alakjában (0,20 ml 0,05 mólos kálciumklorid oldatban feloldva) adunk be intraperitonealisan. 30 perccel a tetrabenazin beadása után az egereken ptózist (szemhéjcsüngést) és a felderítő tevékenységet vizsgáljuk. Normális tevékenységként értékeljük, (a nyugtató hatás megszűnteként) ha az egeret farkánál fogva felemelve és vizsgálati szekrénybe acéllemezre helyezve fejét vízszintesen 30°-al mindkét irányban elfordítja, vagy a kísérleti lapon 10mp-en beiül a lemez szélére megy. A ptő/,-,.- hatás megszűnését a szemhéj csukódása alapján értékeljük, ha az egeret a vizsgálóval szembehelyezve két másodpercen belül a szem csukódása mindkét szemnél kevesebb 50%-nál a ptózís hatást megszűntnek tekintjük. Összehasonlításképpen megvizsgáltuk az ismert amHríptiléJi aníidepresszanst, vizsgáltuk e vegvütel FPíf, énekét (ami m esetek 50%-ában mért hatásos. dózht jelenti). Minél alacsonyabb az ED50 «.lék«; annál kedvezőbb az adott antidepresszáns vegyület. A találmány szerinti vegyítetek ED50 értékeit a 4. táblázat foglalja magában. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 11 1 » példa (1 táblázat) N -(cisz-1,3,4,4 a ,9,9a-he xahid ro-2H-karb azol- 2*i I )-acetamiéitidroklórid (la vegyület) 5,70 g (0,025 mél) N<1,3,4^-tetraWdro-2H4carbaz0l-2-il)-aeetamidot 140 ml jégecetben oldunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben az oldathoz 5-10 perc alatt 1,57 g (0,025 mól) nátriumcianoborohidridnek 15 ml metflalkohollal készüli oldatát csepegtetjük. A reakció exoterm, és enyhe híbosodás észlelhető. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük (mintegy 16 óra hosszat), majd a jé#: cetet lepároljuk, a maradékot ISO ml vízzel elegyítjük. Az oldathoz koncentrált sósavat csepegtetünk, és így a pH-t 1-2 értékre állítjuk be, ezt követően az elegyet fél-! óra hosszat keverjük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A színtelen tiszta születet felesleges mennyiségű 50%-ús nátriumhidroxid-oldattal meglúgosftjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, bepároljuk, a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítva 3,64 g (70%-os hozam) fehér színű terméket kapunk. öp. löQ-191cC. A szabad bázist metanolban oldjuk, majd sósavval kezeljük. Vízmentes éter hozzáadásával a dm szerinti vegyületet lecsapjuk, az elegyet hütjük, szögök, a kapott terméket átkristályosítjuk. Op. 245-247 °C, Hasonló módon a fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázat vegyületeit Á művelet során (0,025 mól arányban) 1 g-os mennyiségből kiindulva a felhasznált jégecetet elpárologtatjuk, a maradékot 60 ml vízzel felvesszük. Az elegyhez koncentrált sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja 1-2 lesz, a sósavas sót a kezdetben tiszta oldatból lecsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A nátriumcianoborohidridet 10-szeres moláris arányban alkalmazzuk (l. táblázat) az Ix vegyidet előállításánál, a nátriumcianoborohidridet két egyenlő részben 7 órás időközben adagoljuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az I. táblázatban leírt vegyületek biológiai hatásosságát vagy szabad bázis vagy sósav-só formájában vizsgáltuk meg (IV. táblázat). 2. példa (1. táblázat) N-(dsz-9-etil-l,3,4,4a,9,9a-hexahidro-2H- karbazol-2-il)-acetamid (ly vegyidet) 9,0 g (0,15 mól) jégecetet 75 ml tetrahidrofuránnal hoznak össze, majd. ehhez részletekben 1.89 g (0,05 mól) nátriumborohidrídet adunk. A művelet során a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnte után (kb. 3 óra múlva) 2,30 g (0,01 mól) N-(cisz-l,3,4,4a,9.9ahexahidro>2H-karbazol-2-il)-acetamidot adunk az elegyhez, majd a kapott oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Az oldatot szüljük, majd a kloroformot lepároljuk, a fehér szilárd maradékot etilacetát-dklohexán elegyéből átkristályosítva 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 150-151°C. Ecetsav helyett hangyasavat alkalmazva, de a 2. példa szerint eljárva, állítjuk elő az alábbi vegÿületeket: N-(cisz-l ,3,4,4a,9,9a-hexahidro-9-metil-2H-karbazol-2-il)-acetamid (az I. táblázat 10. vegyülete) kiindulási anyagként N-(cisz-l,3,4,4a,9,9a-hexaiűdro-2H-karbazol-2-il)-acetamidot alkalmazunk. 3. példa (II. táblázat) N-(l,3,4,9-tetrahidro-2H*karbazol-2-il)acetamid (2a vegyület) 140,9 g (0,909 mól) N -{ 3 -o xo ciklohexi 1 ) -a ce tamidot 900 ml jégé cetben oldunk, tnajd keverés közben 85-95 °C-ra melegítjük fel. Eközben 98,2 g (0,909 mól) fenilhidrazint csepegtetünk az elegyhez 1 -óra leforgása alatt. Ezt követően 3 óta hosszat az elegyet 95 ± 5 °C-on tartjuk, majd a forró oldatot 5 liter vízhez öntjük. Gumiszerű anyag képződik, ami később megszilárdul, a kapott terméket szűrjük, majd 2,5 liter vízzel és 2 liter etanollal mossuk, ily módon 167,6 g (81%-os hozam) szürke színű anyagot kapunk. Op. 203—206 °C. A kapott anyagot forró acetonbói átkristályosítjuk, (1 g/25 ml) és 1 g/10nű-re betőményítjük. A kapott 1.33,5 g saiga színű anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
