177424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszáns hatású karbazolszármazékok előállítására
7 177424 8 lyató hütő alkalmazás mellett a forrás hőmérsékletén hidrolízisnek vetjük alá. A reakciót az E reakcióváziat szemlélteti. A fenti eljárássá egy XIII áltáános képletű vegyületet, ahol R2 és R3, és Y2 jelentése a II áltáános képletű vegyületnél megadottá azonos, kapunk. (Barton, J.W. fent megadott irodámi hivatkozás 46—50 oldá). 4. Valamely XII áltáános képletű acil vagy uretán-típusú tetrahidrokarbazol-származék ahol R, r2, r3, y, és Y2 jelentése a fenti, oly módon állítható elő, hogy valamely XIII áltáános képletű vegyületet, ahol R2, R3, Y! és Y2 jelentése a fenti, váamely acilezőszerrel reagátatunk (a fent megadott irodámi hivatkozás 46—50. oldala). A reakciót az F reakcióvázlat szemlélteti. Azokban az esetekben áiol savas melléktermék például sósav keletkezik, az acilezést váamely bázikus anyag például nátriumhidrcgénkarbonát vagy trietilamin jelenlétében végezzük. A lúgos reagens semlegesíti a savas mellékterméket, amely egyébként a reakció lefutására kedvezőtlen hatást fejtene ki. Acilezőszerként ákámazhatunk formamidot, acetilkioridot, ecetsavanhidridet, klórhangyasavas-metil- vagy -etil-észtert, propanoil-kloridot, buíanofl-kloridot, vagy pentanoil-kloridot. Közömbös oldószerként benzolt, étert, kloroformot vagy metilénkloridot, vagy ezek elegyét haszhálhatjuk, vagy fenti oldószerek egyikét vízzel elegyítve, kétfázisú rendszer formájában. 5. Valamely XIV áltáános képletű tetrahidrokarbazol-amidot, ahol R2, R3, Y, és Y2 jelentése a II áltáános képletnél megadottal azonos és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy etoxi- csoport, redukálunk. A műveletet oly módon hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot lítiumáumínium-hidrid oldatává vagy szuszpenziójává hozzuk össze. A redukciót etiléterben, vagy vízmentes tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében, végezzük. A redukciót végezhetjük bi(-2-metoxietoxi)- áumíniumhidrid benzolos oldatává, majd a kapott elegyet 1-24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkámazásává hőkezeljük. A XV áltáános képletű amino-tetráiidrokarbazolokat ismert módon a G reakcióvázlat szerint álltjuk elő. A XV áltáános képletben R2, R.,, Y, és Y2 jelentése a II áltáános képletben megadottá azonos, R6 jelentése metilvagy etil-csoport. 6. Váamely XVI átáános képletű vegyületet ahol R és R2 jelentése a II átáános képletben megadottá azonos és Wj jelentése hidrogénatom, fluor, klór, vagy brómatom, továbbá valamely metil-, benziloxi- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá W2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy W2 jelentése csak akkor lehet klóratom, ha Wj jelentése is klóratom, az N9-helyzetben alkilezünk. A folyamatot a H reakcióvázlat ábrázolja.- A reakció eredményeként egy XVII áltáános képletű vegyülethez jutunk, ahol a képletben R, és R2 jelentése a II átáános képletben megadottá azonos, Wj és W2 jelentése a XVI átáános képletű vegyületben megadottá azonos, továbbá R3 jelentése metil- vagy etil-csoport. A szakirodáom [Heaney, H és tsai.: J. Chem. Soc. Perkin 1. 499 (1973)] számos eljárást ismertet az N-alkil-indol- és N-alkil-pirrol-száimaz ékoknak alkil-csoportot nem tartámazó vegyületekből váó előállítására. Ezen eljárások kedvező hozammal hajthatók végre. Áltáában az alkilezési eljáás során az alkil-csoportot nem tartámazó kiindulási anyagot váamely lúgos reagenssel kezelik, ahol a lúgos reagens alkámas arra, hogy a nitrogénatomon egy aniont képezzen. Ezt követően a vegyületet alkilzőszerrel reagátatva, az anionon nukleofil reakció játszódik le. Váamely XVI átáános képletű tetrahidrokarbazol származék (Heany, H és tsai, a fenti irodámi hivatkozás) különösen alkámas az N9-es alkilezésre. A reakció eredményeként egy XVII átáános képletű tetrahidrokarbazol-származékot kaptak. Az eljáás során váamely XVI átalános képletű vegyületet káliumhidroxid-oldattal dimetilszáfoxidos közegben hoznak össze, az N9 anion képződése után az elegyet metiljodiddá vagy etiljodiddá reagáltatják, amikor is a kívánt XVII átáános képletű vegyület keletkezik, ahol R3 jelentése metil- vagy etil-csoport. A II átáános képletű vegyületek jobbra (+) és bára (-) forgató optikálag aktív izoméreként fordulnak elő, a 2-es szénatom aszimmetriája következtében. Az I és II áltáános képletű vegyületek ismert módon savaddíciós sóvá áakíthatók. .Erre a célra gyógyászatilag alkámas szerves vagy szervetlen savakat így példáá ecetsavat, citromsavat, maleinsavat, foszforsavat, kénsavat stb. alkámazhatunk. Az I és II átáános képletű vegyületek tisztításáa és izoláására alkalmazhatunk gyógyászatilag nem megfelelő savakat is, majd az így kapott savaddíciós sókat ismert reakció segítségével áakíthaljuk át gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá. E művelet során az átáakítani kívánt savaddíciós sót semlegesítjük, majd a kapott szabad bázist a kívánt sav segítségével gyógyászatilag alkámas savaddíciós sóvá áakítjuk át. Azokból az I és II átáános képletű vegyületekből, amelyek egy bázikus központtá rendelkeznek, mono savaddíciós sót állíthatunk elő. Azokból az I átáános képletű vegyületekből amelyek két bázikus központtá rendelkeznek, ismert eprás segítségével mono- vagy diaddídós sót állíthatunk elő, attól függően, hogy milyen bázicitást mutatnak a központok, továbbá, hogy a reakcióhoz felhasznát savat milyen mennyiségben alkámazzuk. A monovagy di-savaddíciós sók kiáakítását ezenkívül befolyásolják a reakció körülményei is. A táámány szerinti antidepresszáns szereket a pszichiátriában depresszió kezelésére hasznájuk fel. Mind a reaktív mind az endogén típusú depressziók kezelhetők a táámány szerinti eljárássá előállított vegyületekkel. A vegyületek ismert gyógyászati formákban szerelhetők ki, önmagukban vagy más hatóanyagokká kombináva. A vegyületeket elkészíthetjük önmagukban vagy ismert módon váamilyen gyógyászati segédanyag segítségével. Az alkalmazott készítmény adagolása függ az adott vegyület farmakodinamiká jellemzőitől, továbbá az alkalmazás módjától és céljától, a beteg korától, egészségi állapotától, súlyától, a szimptó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
