177417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azatetraciklusos vegyületek előállítására
11 177417 12 bad vegyületek elnevezés alatt adott esetben a megfelelő sók is értendők. A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy reakciókomponenst adott esetben valamely sója alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben a végtermékeknek különösen kívánt csoportjához és főként a speciálisnak vagy különösen előnyösnek leírt végtermékekhez vezetnek. Az új vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel, melyek az aktív anyag egy hatásos mennyiségét adott esetben szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatban felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Megfelelő adagolási forma például a tabletta vagy a zselatin kapszula. Ezek a kapszulák a hatóanyagot valamely hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és tapadást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például magnéziumsztearáttal vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták szintén tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizsvagy nyílgyökér keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboxiihetilcellulózt és/vagy poüvinilpirrolidont, és kívánt esetben bomlást elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek ' valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpció s anyagokat, színező anyagokat, ízesítő- és édesítőanyagokat. Az új, gyógyászatilag hatásos vegyületeket intravénás adagolásra alkalmas, injekciózható alakban vagy infúziós oldatok alakjában is felhasználhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például mint liofílízált készítmények állíthatók elő a felhasználás előtt. Ezek a liofilizált készítmények a hatóanyagot önmagában, vagy valamely hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló-anyagokat az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffer anyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1—100% főként körülbelül 1—50% hatóanyagot, a liofílizátumok pedig egészen 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az adag mennyisége függ az adagolás módjától, a fajtától, a kortól és egyéb egyéni tulajdonságoktól. A szabad bázisok vagy a gyógyászatban felhasználható sók napi adagja körülbelül 0,1 mg/kg és 10 mg/kg melegvérűeknél. Általában, ha egy 70 kg súlyú melegvérűnek adjuk a hatóanyagot, annak napi adagja körülbelül 0,01-0,5 g. A következő példák részletesen tárgyalják a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa 21,8 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metÜszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 200 ml vízmentes etanollal készített oldatához 35 ml (2,6 g 0,06 mól) 7,4%-os etanolos etilaminoldatot és 15,5 g (0,125 mól) diizopropil-etilamint adunk, majd a reakdóelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután vízsugárszivattyúval előállított -vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot egymást követően 100—100 ml 2n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot vízsugárszivattyúval előállított vákuumban körülbelül 50 ml térfogatúra pároljuk be, és 15 ml 4 n éteres sósavoldatot adunk hozzá. így az V képletű 3-etil-l,2,3,4,5-10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]dklohepta[l,2-d]azepin- hidrokloridot kapjuk, mely 296—299 °C-on olvad. Kitermelés: 72%. A metánszulfonát olvadáspontja 220—221°. A kiindulási anyag az 5. példában leírthoz hasonló módon állítható elő: Az 5. példában említett adatokhoz: 27 g (0,1 mól) 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10,11-acetonitriiből, 400 nú metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavból nyerjük az 5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-10,l 1-diecetsav-dimetilésztert, mely hexánból átkristályosítva 104—106°-on olvad. 3 3,6 g (0,1 mól) 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10,11-diecetsav-dimetilészter és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidrid 1 liter éterrel készített oldatának keverékéből nyerjük az 5H-dibenzo[a,djdkloheptén-10,11-dietanolt, mely acetonból történő átkristályosítás után 154—156°-on olvad. 28,0 g (0,10 mól) 5H-dibenzo[a,d]-dkloheptén-10,11-dietanol 120 ml piridinnel készített oldatához -5°-on 16,8 ml (25,2 g, 0,22 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Ezután 30 percen át keverjük 0°-on, és egy órán át 15—25°-on. A reakdókeveréket 600 ml metilénkloriddal együtt egy választótölcsérben egymás után 400-400 ml 5 n sósavval és jeges vízzel kirázzuk. A metilénkloridos oldatot elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. így színtelen, sűrűn folyó, olajos anyag alakjában nyerjük maradékként a 10,11-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H- dibenzo[a,d]dkloheptént. Hasonló módon állítható elő a 3-metil-1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[ 3,4 :6,7] ciklohepta[l ,2-d]azepin-metánszulfonát. Olvadáspontja 189-191°. Kiindulási anyagokként 21,8 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenzo[a,d]cikloheptánt, 30 ml (1,9 g 0,06 mól) 6,3%-os etanolos metilaminoldatot és 15,5 g (0,125 mól) diizopropil-etilamint alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
