177410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidino-propanol származékok előállítására
5 177410 6 Amennyiben kifejezetten ezeket a vegyületeket még nem állították elő, az előbb megadott eljárások szerint analóg módon előállíthatok. A találmány szerinti a) és b) eljárásváltozatok kivitelezését célszerűen a reakciókörülmények közt 5 iners szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, dimetoxi-etánban, etanolban, n-butanolban vagy dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A IV általános képletű vegyületeknek az V10 általános képletű vegyületekkel a b) eljárásváltozat szerint végbemenő reakciója célszerűen oxigén kizárása mellett valamilyen savmegkötőszer jelenlétében történik. Alkalmazhatók azonban a IV általános képletű hidroxi-vegyületek alkálisói is. 15 Olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Y jelentése -C(R9)= csoport, A Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971)-ben, olyanokat, amelyekben X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése -C(R9)= csoport, a 26 19 165.1 sz. német 20 szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, olyanokat, amelyekben Y jelentése nitrogénatom, és X jelentése -C(R9)= csoport, a Helv. Chim. Acta 35, 1740 (1952)-ben, olyanokat, amelyekben X és Y jelentése nitrogénatom, a J. Chem. Soc. 25 (1956), 569-ben írnak le. A karbonilcsoport adott esetben elvégzendő redukciója például komplex fémhidridek, így nátrium-bórhidrid segítségével, vagy nemesfém-katalizátorokkal végzett katalitikus hidrogénezéssel 30 történik. Olyan VII általános képletű reaktív származékokként, amelyekben X jelentése -R9C= csoport, különösen karbonsavészterek, ortoészterek, karbonsavhalogenidek és karbonsavamidok jönnek 35 számításba, és ha X jelentése nitrogénatom, akkor célszerűen in situ egy szervetlen nitritből vizes ásványi savval előállított salétromossavat, vagy vízmentes közegben végzett munkáknál egy salétromossav-rövidszénláncú alkilésztert reagáltatunk. 40 Az Rt, R2 és R9 szubsztituenseknek az I általános képletű vegyületekben adott esetben végrehajtandó redukciója komplex fémhidridek, így például lítium-alumínium-hidrid segítségével, vagy nemesfém-katalizátorok vagy Raney-nikkel alkal- 45 mazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel történik. Az I általános képletű vegyületek Rj, R2 és R9 csoportjainak hidrolízise önmagában ismert módon savval vagy bázissal történik. 50 Egy hidroxilcsoport jelentésű R3 csoport észterezése szokásos módon egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, így például piridin jelenlétében végzett reakcióval történik. 55 Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadott sóikká történő átalakításuk céljából előnyösen valamilyen szerves oldószerben egy szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénsawal, foszforsavval, kénsawal, ecetsavval, 60 citromsavval, maleinsawal vagy benzoesavval reagáltatjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek racém elegy formájában válhatnak ki. A racemátnak az optikailag aktív formákra történő 65 szétválasztása önmagukban ismert módszerek szerint a diasztereomer sókon át történik. Aktív savként előnyösen borkősav, almasav, kámforsav és kámforszulfonsav alkalmazható. Gyógyszerek készítése céljából az I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti hordozókkal, aroma-, ízesítő- és színező anyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk, vagy oldjuk. A találmány szerinti I általános képletű új vegyület és sói folyékony vagy szilárd formában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közfgként előnyösen víz jön számításba, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizálószert, oldásközvetítőt vagy puffert tartalmaz. Ilyenfajta adalékok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek [így folyékony poli(etilén-oxid)] viszkozitás beállítása céljából. Szilárd hordozók például keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatinok, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek [így poli(etilén-glikolok)], szájon át történő alkalmazásra szolgáló megfelelő készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti vegyületek közül a példákban felsoroltakon kívül a következők előnyösek: 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-(terc-butil)-indol, 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/--6-metil-benzimiclazol, 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benztriazol, 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-(terc-butil)-indol-benzoát, olvadáspont 166—167 °C (etil-acetát), 4-/2-Hidroxi-3-[4-{fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benzimidazol, 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benzotriazol-hidroklorid, olvadáspont 138-140 °C (etanol). A következő példákban bemutatunk néhányat a számtalan eljárásváltozat közül, amelyek találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmazhatók. Ezek azonban a találmány oltalmi körének semmilyen korlátozását nem jelentik. 1. példa 4-/2-Hidroxi-3-[4<fenoxi-metil)-piperidino]-propoxil-indol . 6,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indol és 6,0 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin 50 ml n-butanollal készült olda-3
