177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
3 177408 4 tipód, amelyek létezésüket az alábbi kombinációs lehetőségeknek köszönhetik: Konfiguráció Jelölés Benzomorfán N-tetrahidrofurfuril-csoport u IR, 5R, 9R<—) D-(—) racém 10 IS, 5S, 9S-(+) M+) diasztereomer 1 1,2 IR, 5R, 9R<-) L<+) racém IS, 5S, 9S{+) D <-) diasztereomer 15 2 Az (1,1), illetve (1,2) sorozathoz tartozó optikai antipódok balra-, illetve jobbraforgató formáját a konfiguráció alapján alapvetően nem lehet eldön- 20 teni, csak polariméteres méréssel. A közelebbről is megvizsgált néhány 2-tetrahídr o f urfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7 -benzomoríánról (I általános képlet, R1 és R2 metilcsoport és R3 és R4 hidrogénatom) kitűnt, hogy a II általános 25 képletű alapváz forgatási iránya a D-(—)- vagy L-(+)-tetrahidrofurfuril-csoport bevitelével nem változik. Valószínű, de biztosan nem lehet állítani, hogy ez az összefüggés az I általános képletű vegyületekre R1— R4 más kombinációi esetén is 30 érvényes. Az I általános képletű vegyületek elnevezésénél az optikailag aktív vegyületek esetép nincs nehézség, amint az a fenti táblázatból kitűnik. Ha az ÍR, 5R, 9R, illetve IS, 5S, 9S jelölést használjuk, 35 akkor a konfiguráció a C-9-nél meghatározott, és a kémiai elnevezésnél az „a”-t elhagyhatjuk. A racém vegyületeknél azonban nem lehet előre megmondani, hogy a két lehetséges diaszíereomer melyikét kapjuk. A találmány leírásában mindkét ra- 40 cém diasztereomert (±)-al jelöljük, és egymástól a „diasztereomer 1 ”, illetve „diaszíereomer 2” elnevezéssel különböztetjük meg, ahol 1 és 2 az izolálás sorrendjét jelenti. A találmány értelmében az új vegyületek ismert 45 módszerekkel állíthatók elő, különösen előnyösnek bizonyultak a következők. a) Egy II általános képletű norbenzomorfonánt- ebben a képletben R1 — R4 a fenti jelentésű — 50 egy III általános képletű vegyülettel alkilezünk- ebben a képletben X’ nukleofil kicserélhető csoportot, előnyösen hálogénatomot, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatomot vagy arilszulfoniloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy aralkilszulfoniloxi-csoportot je- 55 lent -. A reakcióban a III általános képletű alkilezőszert számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben használjuk, és célszerűen savmegkötőszer, például trietilamin, diciklohexiletilamin, nátrium- go karbonát, káliumkarbonát vagy kalciumoxid vagy előnyösen nátriumhídrogénkarbonát jelenlétében dolgozunk. Habár oldószer használata nem szükséges, célszerűbb iners oldószerben, például kloroformban, toluolban, etanolban, nitrometánban, 65 tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban és előnyösen dimetilformamidban dolgozni. A felsorolt oldószerek keveréke is használható. Oldószerként az alkilezőszer feleslegét, például tetrahidrofurfurilbromid-felesleget is használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, és ennek alsó határát a kis reakciósebesség és a felsőt a mellékreakciók fokozott fellépése határozza meg. Célszerű 50 és 150 °C között, előnyösen 100°C-on dolgozni. Ha kevésbé reakcióképes alkilezőszerrel dolgozunk, például tetrahidrofurfurilkloriddal, akkor a reakciót katalitikus vagy ekvimoláris mennyiségű káliumvagy nátriumjodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk. b) Egy IV általános képletű karbonamidot, illetve tioamidot redukálunk - ebben a képletben R1—R4 a fenti jelentésű, és Y oxigén- vagy kénatomot jelent —. A karbonamidok redukcióját, azaz olyan IV általános képletű vegyületekét, ahol Y oxigénatomot jelent különböző módszerekkel végezhetjük. Különösen alkalmasak a nagy redukálóképességű komplex hidridek, elsősorban a lítiumalumíniumhidrid. A hidridet számított mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen a számított mennyiség kétszeresében használjuk. A reakciót célszerűen iners oldószerben, előnyösen dietiléterben, diizopropiléterben és elsősorban tetrahidrofuránban végezhetjük. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, és előnyösen 0 °C és az oldószer forráspontja között lehet. A IV általános képletű O-acilszármazékok — Y oxigénatomot jelent — komplex fémhidridekkel való redukciója esetén, például lítiumalumíniumhidriddel redukálva, a karbonilcsoport redukciójával egyidejűleg az O-aeilcsoport is reduktívan lehasad, és olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R4 hidrogénatomot jelent. A tioamidok redukciója — IV általános képletű vegyületek, ahol Y kénatomot jelent — sokkal könnyebben lejátszódik, mint a karbonamidoké. A redukciót komplex hidridekkel vagy naszcens hidrogénnel, például cinkkel és sósavval, cinkkel és ecetsavval vagy alumíniumamalgámmal és vízzel végezhetjük, de lehetséges Raney-nikkellel is kénteleníteni vagy a redukciót elektrokémiai úton végezni. Nagyobb redukálóképességű szerek használata esetén az O-acilcsoportokat reduktívan lehasíthatjuk, és így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent. c) Egy V általános képletű vegyületet redukálunk - ebben a képletben R1 -R4 és Y a fenti jelentésű, és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, és A^ egy szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti —. A redukciót különböző módszerekkel végezhetjük, és például a tiokarbonamídok redukciójára megadott összes műveletet használhatjuk, korlátozást csak az V általános képletű vegyületek bomlékonysága és mellékreakdók, például hidrolízis, aminolízis iránti hajlamuk ad. Előnyösnek bizonyult az V általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül tovább reagáltatni. Előnyös csökkén-2
