177404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív azatetraciklusos vegyületek előállítására
11 177404 12 2,3,4,5,11,15b-hexahidro-2-metil-lH-dibenz[3,4 : 6,7]- azepino[l,2-a]/l,4/diazepin (9. példa) 1750 ml benzollal készült oldatát. Ezalatt fokozatosan csapadékkiválás figyelhető meg. Ezután az elegyet öt órán át visszafolyatás mellett 5 forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, és benzollal mossuk. A szűrletet kétszer 500 ml 1 n vizes sósav-oldattal, majd háromszor 500 ml vízzel mossuk. A benzolos extraktumot vízmentes nát- 10 rium-szulfát felett szárítjuk és betöményíljük. A kapott nyers, olajos termék súlya 325 g (97%). b) Hidrolízis Az A) lépésben kapott olajhoz mechanikai keverés közben 3,5 liter tömény sósavat adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben 16 órán keresztül 20 forraljuk. Lehűtés után hozzáadunk 2,5 liter vizet, ami megindítja a kristályosodást. A keverést 16 órán át folytatjuk, majd a csapadékot szívatással kiszűrjük. 227 g 2,3,4,5,ll,15b-hexahidro-lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino[l,2-a> / 1,4/diazepin-hidroklo- 25 ridot kapunk. A só olvadáspontja >250°C. A megfelelő szabad bázis olvadáspontja 116—118 °C. Tabletta előállítása Szokásos módon eljárva a következő összetételű, 100 mg-os tablettát állítjuk elő: 2,3,4,5,11,15b-hexahidr o-2-metil-lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino-11. példa [1,2 -a]/l,4/diazepin 20 mg laktóz 67,5 mg amilopektin 2 mg burgonyakeményítő 10 mg magnézium-sztearát 0,5 mg 12. példa Biológiai hatásvizsgálat A találmány szerinti ID képletű vegyület és az ismert B és C képletű vegyületek biológiai hatását összehasonlítva a következő kísérleti eredményeket kaptuk: Vegyület ID képletű vegyület B képletű vegyület C képletű vegyület Megtalálható: jelen bej. 3 534 041 USA szab. 3 892 695 USA szab. hörgő összehúzódási teszt ED5 0 i. v. antiszér. akt. ED50 i. v. antihisz. akt. 125 Mg/kg 5 Mg/kg 10 Mg/kg rezerpin-antagonizmus próba* inaktív enyhén aktív aktív muricid-gátló teszt patkányok* inaktív aktív inaktív forgó bot teszt** aktív enyhén aktív inaktív forgási erősség teszt inaktív inaktív inaktív hipotermiás hatás erős mérsékelt nincs szorongási hatás*** inaktív aktív aktív * Az esetleges antidepressziós hatás vizsgálatára szolgáló farmakológiai teszt. ** Általában a szedatív hatást mutató vegyületek aktívak ennél a tesztnél. Különösen, ha a fogáserővizsgálat inaktív és a hipotermiás hatás erős, a forgó bot vizsgálat szedatív hatásra utal. *** Ez a kísérlet szorongási hatásra utál. A táblázatban közölt adatok azt mutatják, hogy módon elkülönül. Az anti-szerotonin hatás gyakora vizsgált találmány szerinti vegyület esetében az latilag eltűnik, míg az anti-hisztamin hatás az isanti-hisztamin és anti-szerotonin hatás meglepő 55 mert B vegyületnek megfelelő, igen magas szinten 6
