177404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív azatetraciklusos vegyületek előállítására
9 177404 10 Kitermelés: 320 mg, olvadáspont: 103—104 °C. A 2,3,4,5,1 l,15b-hexahidro-2-propil-lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino[l,2-aXM)diazepin és az 1,2,3,4,5,15b-hexahidro2-propil-( 1,4)-diazepino[1,2-d]dibenz[b,f](l ,4)oxazepin analóg módon állítható, elő úgy, hpgy a hangyasav-észtert piopionil-kloriddal és ekvimoláris menynyiségű trietilaminnal helyettesítjük. 6. példa 2,3,4,ll,15b-Hexahidro-2-metil-lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino[l,2-aXl,4)diazepin 4,76 g 5,6-dihidro-6-metÜaminometil-llH-dibenz[b,e]azepin-t feloldunk 125 ml dibróm-propánban és 5 ml trietüamint adunk az oldathoz. Az elegyet visszafolyatás mellett, keverés közben 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Ezután 150 ml vizet adunk hozzá és az egészet egy kis ideig kirázzuk, majd a vizes, illetve a dibrómpropán-réteget elválasztjuk egymástól. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan, szilikagéloszlopon tisztítjuk tovább, eluálószerként metanol és aceton 9 :1 arányú elegyét használva. 1,1 g, cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 101-103 °C. 7. példa 1,2,3,4,5,15b-Hexahidro-2,12,14-trimetil-( 1,4)- 35-diazepino[ 1,2-d]dibenz[b,f](l ,4)oxazepin-maleát A) 2,7 g 1 l-klórmetil-2,'4-dimetil-dibenz[b,fj-(l,4)-oxazepin 24 ml toluollal készült oldatát szó- 40 bahőmérséldeten, keverés közben hozzáadjuk 10,9 g 7-metilamino-propanol 17 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet 6 órán át keveqük, majd 15 perc alatt 10 ml vizet adunk hozzá. A toluolos réteget ezután elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes 45 nátriumszulfát felett szárítjuk. Az így kapott oldatot 15 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,4 g lítium-alumínium-hidrid 36 ml éterrel készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet lehűtjük körülbelül 0 °C-ra. 6 ml víz hozzáadása után az elegyet 50 szűrjük és a szflrletet vákuumban szárazra pároljuk. 3,2 g 10,11 -dihidro-1 l-[N-(3-hidroxi-propil)-N-metil-aminometü]- 2,4-dimetü-dibenz[b,f](lj4)oxazepint kapunk színtelen olaj formájában. Rf (9 :1 arányú tolud-etanol-elegy) = 55 = 0,16 (Si02-on). B) 1,5 g Hyflo és 2,9 g foszforpentoxid 18 ml xilollal készült szuszpenzióját forrásig melegítjük, majd hozzáadjuk az A) lépésben kapott termék go 3 ml xilollal készült oldatát. Az elegyet visszafolyatás mellett két órán át- forraljuk, mqd lehűtjük és szűrjük. Ezután a xilolos oldatot meglúgosítjuk 6 ml 33%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd az elegyet toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos 55 extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 0,055 g súlyú maradékot feloldjuk 1 ml etanolban, majd az oldathoz 0,021 g máeinsavat 5 adunk. Kis mennyiségű éter hozzáadása után a keletkezett csapadékot etanol és éter 1 :1 arányú elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 60 mg, olvadáspont (maleát-só): 192—193 °C. Rf (metilénklorid és metanol 95:5 arányú ele- 10 gye) = 0,28 (Si02-on). 8. példa A következő vegyületek a 7. példa szerinti eljárással készülnek: 2,3,4,5,11,15b-hexahidro-2-metil- lH-dibenz[3,4 : 6,7]azepino[ 1,2-a]( 1,4)diazepin, 2,3,4,5,11,15b-hexahidro-8-metoxi -2-metil -1H-dibenz[3,4 :6,7]azepino[l,2-a](l,4)diazepin, 1,2,3,4,5,15b-hexahidro-14-metoxi-2-metÜ-(l,4)-diazepino[ 1,2-d]dibenz[b,f]( 1,4)oxazepin-maleát. 9. példa 2,3,4,5,11,15b-Hexahidro-2-metil- lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino[ 1,2-a]( 1,4)diazepin 5,38 g 1-(2-hidroximetil-fenil)4-metil-2-fenil-1,4- -diaza-cikloheptán-hoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 ml tömény vizes kénsav-oldatot. Az adagolás során a hőmérséklet 40-45 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 2 órán át keverjük, míg homogén reakcióelegyet nem kapunk, majd 100 g jeget adunk hozzá és az elegyet 40 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos fázist kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A kapott nyers, cím szerinti terméket kikristályosodása után kiszűrjük, majd etilacetátból átkristályosítjuk. 3,8 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 102-103 °C. A kapott termék és metil-jodid reakciója a megfelelő jód-metilát keletkezéséhez vezet. Ha a 2-hidroximetil-kiindulási vegyület helyett a megfelelő 2-metoximetil- vagy 2-acetoximetfl-kiindulási vegyületet használjuk, ugyanezt a végterméket kapjuk, körülbelül azonos kitermeléssel. 10. példa Demetilezési eljárás A) Etoxi-karbonil-származék előállítása 10 liter űrtartalmú gömblombikba 2120 ml vízmentes benzolt és 303 ml (2,46 mól, 267 g) etfl-kloroformátot töltünk. Keverés közben, négy óra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 278 g 5
