177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
7 177399 8 nilcsoportot tartalmazó karbonsavat állítsunk elő. Az így kapott karbonsavat optikai reszolválószerrel reszolváljuk, így brucinnal, cinchonidinnal és így az R formájú karbonsavat kapjuk. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak R formájára olyan karbonsav-származékok említhetők meg, mint például a savhalogenidek, vegyes savanhidridek, savanhidridek, aktív amidok, savazid stb. Savhalogenid lehet például a fent említett karbonsavak valamely halogenidje, például kloridja, bromidja stb. A vegyes anhidridek között például megemlíthető a fent említett karbonsav valamelyike és savak, például alkilfoszforsav, alkilszénsav vagy alifás karbonsav által képezett anhidrid. Aktív amid például a fent említett karbonsav és triazol által képezett amid. A II általános képletű vegyidet R formájának reakcióképes származéka és a III képletű vegyület vagy védett észtere alkalmazása esetén a reakciót közömbös oldószerben —50—100 °C közötti hőmérsékleten néhány perctől többször tíz óráig terjedő ideig tartóan hajtjuk végre, hogy a kívánt I általános képletű 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származék R formájú vagy védett észterét megkapjuk. A két reagens mólaránya előnyösen 1:2-2: 1. Amennyiben a II általános képletű vegyülettel jellemzett karbonsav R formáját alkalmazzuk, akkor a két reagens között lejátszódó reakció N,N’-diciklohexilk arbodiimid, N,N’-dietilkarbodiimid, difenilfoszforsavazid, dietil-foszforsav-cianid, hexaklórciklotrifoszfatriazin, triazintriklorid jelenlétében megy végbe. A reakciót -50-100°C közötti hőmérsékleten visszük végbe néhány perctől többször tíz óráig terjedő idő alatt. A két reagens mólaránya előnyösen 1 : 2—2 : 1. Általában véve a reakció hőmérséklete a találmány szerinti eljárásban nem kritikus fontosságú, azonban előnyösen -50-100 °C között, előnyösen —20 °C szobahőmérsékleten zajlik le. A reakció idő nem kritikus, változhat néhány perctől többször tíz óráig, a kiindulási anyag és az oldószer fajtája és típusa függvényében, valamint a reakció hőmérséklete és más tényezőtől függően. Az így kapott 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav R formáját vagy védett észterét a szokásos módon választjuk el a reakcióelegyből. így a például a reakcióelegyet vízzel mossuk és a reakció alatt használt oldószert ledesztilláljuk, hogy a kívánt vegyületet kapjuk a maradék formájában. Ha a maradék tisztasága még nem megfelelő, tovább tisztítjuk a maradékot kromatográfia útján. Ha a fenti reakció terméke az I képletű vegyület R formájának védett észtere, például benzhidril-, p-metoxibenzilészter vagy 2,2,2-triklóretilészter, akkor a védett észtert a szokásos lehasítási kezelésnek vetjük alá, melynek révén a védőcsoportot eltávolítjuk és az I általános képletű vegyület R formáját kapjuk. A védőcsoport lehasítása általában redukció vagy savas kezelés útján történik. Redukcióként nemcsak kémiai redukció, hanem katalitikus redukció is szóba jöhet. Előnyösen azonban kémiailag redukálunk például fém, például cink és sav, például ecetsav kombinációjával. A védőcsoport eltávolításának praktikus módja, ezenkívül a savas kezelés is, így például az I általános képletű vegyület védett észterét megfelelő oldószer jelenlétében vagy távollétében trifluorecetsawal hozzuk érintkezésbe. Bár a használt sav lehet tetszőleges, előnyösen a trifluorecetsavat alkalmazzuk. A savas kezelés során bármilyen közömbös oldószert használhatunk, azonban előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például kloroformot, diklórmetánt, adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, klórbenzolt vagy anizolt alkalmazunk. A legelőnyösebb oldószer az anizol. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, azonban a reakciót ajánlatos viszonylag alacsony hőmérsékleten lefolytatni, rendszerint 0—30 °C-on, úgy hogy a kívánt vegyületet jó termeléssel kapjuk. A reakcióidőt főleg a védőcsoport típusától, a savtól, oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően változtathatjuk. Általában a reakció befejeződéséhez néhányszor tíz perc elegendő. A reakció befejeződése után az R formában levő reakcióterméket szokásos módon izoláljuk a reakcióközegből. így például a reakcióelegyet egy gyenge bázis, például dikálium-hidrogénfoszfát vizes oldatával extraháljuk. Az extraktumot ezután megsavanyítjuk és megfelelő oldószerrel tovább extraháljuk. Az extraktumban levő oldószert ledesztillálva a kívánt vegyületet kapjuk. Egy másik előállítási módszer szerint az I általános képletű vegyület R formáját — ahol X jelentése acetoxi- vagy karbamoiloxicsoport - állítjuk elő, majd a vegyületet olyan nitrogéntartalmú vegyülettel reagáltatjuk, amely a karbamoiloxi- vagy acetoxicsoportot kvatemer ammóniumcsoporttá tudja alakítani vagy olyan merkaptovegyülettel, amely az acetoxi- vagy a karbamoiloxicsoportot rövidszénláncú alkilmerkapto- vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos merkaptocsoporttá képes alakítani. Az ilyen merkaptovegyületet szabad sav formájában vagy ennek alkáli fémsójával, például nátrium- vagy káliumsójával reagáltathatjuk. A reakció előnyös foganatosítási módja szerint előnyösen oldószerben, például vízben vagy víz és vízzel könnyen elegyedő, iners szerves oldószer elegyében dolgozunk. A reakció során használt előnyös oldószerek a dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, aceton, alkoholok, acetonitril, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán és így tovább. Az X-et helyettesítendő vegyület és a kündulási anyag moláris aránya előnyösen 1 : 1-2 : 1. Bár a reakciófeltételek, mint a reakció hőmérséklete és az idő a kiindulási anyagtól és az oldószertől függ, a reakcióhőmérséklet általában 0—100 °C között változik és a reakció néhányszor tíz perc és néhányszor tíz óra között változhat. A reakciót pH = 2-8, előnyösen 5—8 értéken végezzük. Egy másik módszer szerint az I általános képletű vegyületet és a szulfinilcsoport racém formáját állítjuk elő és a megfelelő 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav R formáját például átkristályosítással vagy fordított fázisú kromatográfiával izoláljuk. Az I általános képletű vegyület R formájának következő jellegzetes képviselőit említjük meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
