177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
177399 10 7(3-(metil szulfinil acet amido)-7a-metoxi -3 - -acetoximetil-3-cefem4-karbonsav és analóg vegyületei, melyeknél a metüszulfinflcsoport helyett a következő szubsztituensek szerepelnek: trifluormetilszulfinü-, 2,2,2-trifluoretüszulfinil-, ciano-metilszulfmil-, n-propüszulfinil-, propargilszulfinil-, azidometüszulfinil-, fenilszulfinil-, 4-hidroxi-fenilszulfínil-, 4-klórfenilszulfinil-, 2-tienilszulfmü-, 3-tienilszulfinil-, 2-karboxifenüszulfinil-, 4-piridilszulfinil-, N-oxo-4-piridilszulfinil-, 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-fl-szulfinil-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-szulfinil-, 1- metil-lH-tetrazol-5-ilszulfinil-, 1.3.4- t riazol-5 -il szül finil-, 1,2,3-triazol-5-ilszulfinil-, 1-metil-l ,2,3-triazol-5- -ilszulfmil-, piridazin-3-ilszulfmü-, 2- tienilmetilszulfînil-, 2-furüszulfinfl-, 1- oxopiridazin-3-ilszufinil- és benzimidazol-2-il szulfinil-, 70-[3-metüszulfmüpropionamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav és analóg vegyületei, melyeknél a 3-metilszulfmil- helyett a következő szubsztituenseket találjuk: 2- metilszulfmil-, 3-etilszulfmil-, 2-metil-2- -metilszulfmil-, 3-fenilszulfmil-, 3-benzüszulfmil-, 2-cianometilszulfmil- és 3- cianometil szulfinil-, 70-(metüszulfmüacetamido)-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)tiometü-3-cefem4- -karbonsav és analóg vegyületei, melyeknél a metilszulfmil- helyett a következő szubsztituensek szerepelnek: trifluormetilszulfinü-, 2,2,2-trifluoretüszulfínü-,ciánometüszulfiml-, fenilszulfinü-, etilszulfmü-, 2-tienilszulfinil-, 2- tienümetüszulfmfl-, 4-piridüszulfinü-, 1.3.4- tiadiazol-2-ilszulfinü, 5-metü-l,3,4-tiadiazol-2-üszulfinU-, 2-furüszulfinü- és l-metü-lH-tetrazol-5-ilszulfinü-, 7ß-(metüszulfinüacetamido)-7a-metoxi-3- -karbamoüoxi-metfl-3-cefem4-karbonsav és analóg vegyületei, ahol a metüszulfinflcsoport helyett a következő szubsztituensek fordulnak elő: propargüszulfinü-, azidometüszulfmü-, 4- hidroxifenilszulfinü-, 2-tienüszulfinü-, 3- tienÜszulfinü-, 2-karboxifenflszulfinü-, N-oxo4-piridüszulfinU-, 1,3,4-triazol-5--ilszulfinü-, és imidazol-2-Uszulflnü-, 7fl-(fenüszulfinUacetamido)-7a-metoxi-3- -(5-metU-l,3,4-tiadiazol-2-ü)-tiometÜ-3-cefem4-karbonsav és analóg vegyületei, ahol az 5-metü-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport helyett a szubsztituensek: lH-tetrazol-5-il-, l-etü-lH-tetrazol-5-U-, 1.3.4- tiadiazol-2-ü-, 1,3,4-oxadiazol-2-U-, lH-l,3,4-triazol-2-ü- és lH-l,2,3-triazol-5-il-, 7/3-(2-tienüszulfmüacetamido)-7a-metoxi-3--(5-metfi-l,3,4-tiadiazol-2-U)tiometü-3- -cefem4-karbonsav és analóg vegyületei, ahol az 5-metü-l,3,4-triadiazol-2-il-csoport „helyett a szubsztituensek a következne: 9 lH-tetrazol-5-ü-, l-etfl-lH-tetrazol-5-ü-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-, lH-l,3,4-triazol-2-il-, 3-metfl-1,2,4- -tiadiazol-5-il-, lH-l,2,3-triazol-5-il-, N-oxopiridin-2-ü-, 1 -karboximetü- lH-tetrazol-5-ü- és 6-metü-l-oxopiridazin-3-ü-, 7j3-( 2-tienüszulfinü acet amido)-7a-metoxi-3-deacetoxi-3-cefem4-karbonsav, 7/5-(2-tienilszulfinilacetamido)-7a-metoxi-3-metoximetü-3-cefem4-karbonsav, 70-(2-tienilszulfinüacetamido)-7a-metoxi-3-metütiometü-3-cefem4-karbonsav, stb. A fenti I általános képletéi R formájú 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsav-származékokat szabad formában alkalmazhatjuk gyógykezelésre. Átalakíthatjuk azonban- gyógyászatüag elfogadható sóikká is, ha a cefalosporinok területén általánosan használt sóképző reagensekkel reagáltatjuk és ezt a sót használjuk fel azután gyógyászati célokra. Gyógyászatüag elfogadható sóképző reagensek például a nem-toxikus kationok, például nátrium vagy kálium ion, bázikus aminosavak, például arginin, omitin, lizin, hisztidin, aminok, például N-metüglükamin, dietanolamin, trietanolamin, trisz-(hidroximetü)-aminometán. Az R formájú 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsavakat a 4-es helyzetű karboxilcsoporton észterezhetjük is és így biológiaüag aktív észter származékká alakíthatjuk. Előnyösen olyan észtereket állítunk elő, amelyek a hatóanyag koncentrációját növelik a vérben és meghosszabbítják a hatás időtartamát. Bármüyen cefalosporinoknál használatos észter szóba jöhet. Közelebbről megemlíthető észterképzőcsoportként az alkoximetücsoport, mint például a metoximetü-, etoximetü-, izopropoximetücsoport, a-alkoxi-a-szubsztituált-metücsoportok, például a-metoxietü-, a-etoxietücsoport, alkütiometücsoportok, például metütiometü-, etütiometü-, izopropütiometücsoport, acfloximetücsoportok, például pivalofloximetücsoport, a-acüoxi-a-szubsztituált metücsoportok, például a-acetoxibutücsoport, stb. A jelen találmány kiteljed az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászatüag elfogadható nem-toxikus hordozókkal összekevert gyógyászati készítmények előállítására is. A vegyületek adagolása orálisan vagy parenterálisan történhet kapszula, tabletta, injekció vagy egyéb formában. A 7 a - m e t oxi-3-cefem4-karbonsav-származékot vagy gyógyászatüag elfogadható sóját vagy észterét az orvos által meghatározott dózisban adjuk be a betegnek, ez a dózis függ a kezelendő páciens korától, súlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a teljes napi dózis azonban általában felnőtteknél 250-2000 mg, előnyösen naponta többször mégpedig háromszor vagy négyszer adagoljuk néhány esetben ennél nagyobb napi dózis hatásos. A következő példák részletesebben illusztrálják a jelen találmányt korlátozó jelleg nélkül. Az antimücrobiális spektrumnál a minimális gátló koncentrációt (MGK) /ig/ml egységben fejezzük ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
