177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 177399 6 nyösen piridinnel, amely az acetoxicsoportot vagy a karbamoiloxicsoportot képes helyettesíteni és így X-et átalakítja kvatemer ammonium csoporttá vagy X fenti jelentésének megfelelő merkapto-vegyülettel reagáltatjuk, amely az acetoxicsoportot vagy a karbamoiloxicsoportot oly módon szubsztituálja, hogy az X rövidszénláncú alkilmerkaptocsoporttá vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklusos-merkaptocsoporttá alakul és az R formájú 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsavat vagy racém formáját — ahol az I általános képletben R, és R2 jelentése a fenti és X kvatemer ammóniumcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklusos-merkaptocsoport — vagy védett észter származékát kapjuk, a 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsav R formája vagy a racém forma előállításánál - ahol az I általános képletben Rj és R2 jelentése a fenti és X jelentése kvatemer ammóniumcsoport, rövidszénláncú alkilmerkaptocsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklusos csoport - a megfelelő szabad sav előállításához a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, adott esetben a kapott I általános képletű 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsavat — ahol Rj és R2 a fent megadott és X kvatemer ammóniumcsoport, rövidszénláncú alkilmerkaptocsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos merkaptocsoport - farmakológiailag elfogadható sóval vagy észterképző szerrel reagáltatjuk és abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületet - ahol Rt és R2 jelentése a fenti és X kvatemer ammóniumcsoport, alkilmerkapto- vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos merkaptocsoport - racém formában szintetizáljuk vagy gyógyászatüag elfogadható sóját vagy észterét állítjuk elő, akkor a megfelelő R formát ismert módon izoláljuk. Az új vegyületek előállításának egy példáját az alábbiakban íijuk le. A II általános képletű vegyület szulfinilcsoport szerinti R formáját - ahol Rj és R2 jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékát a III általános képlettel jellemzett vegyülettel vagy védett észterével - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk és így az I általános képletű vegyületet vagy védett észterét kapjuk. Kívánt esetben a kapott védett észter védőcsoportját eltávolíthatjuk. A III általános képletű vegyületben karboxil-védőcsoportként bármilyen olyan csoport szóba jöhet, amely ezen a területen védőcsoportként ismert és könnyen lehasítható. A találmány szerint előnyösen a következő karboxilvédő-csoportokat alkalmazzuk: benzhidril-, benzil-, p-metoxibenzil-, terc-butübenzüoximetilcsoport, metoximetü-, fenacil-, p-bróm-fenacilcsoport, 2,2,2-triklóretücsoport. Különösen a benzhidrilcsoport előnyös. A kündulási anyagként használatos III általános képletű vegyületben X jelentése előnyösen hidrogénatom, acetoxi-, metoxi-, metütio-, 1 H-tetrazol-5 -iltio-, 1 -metil-1 H-tetrazol- -5-iltio-, 1 -etil-lH-tetrazol-5-iltio-, 1,3,4-tiadiazol-2-iltio-, 5-jnetil-1,3,4- -tiadiazol-2-iltio-, 1,3,4-oxadiazol-2-iltio-, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-iltio-, 1H-1,3,4- -triazol-2-iltio-, 5-metü- 1H-1,3,4-triazol-2-iltio-, l-etü-lH-l,3,4-triazol-2-iltio-, lH-l,2,3-triazol-5-iltio-, l-metil-lH-1,2,3- -triazol-5-iltio-, 1-metü-1H-1,3,4- -triazoI-2-iltio-, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-iltio-, 1-piridinium-, karbamoiloxi-, N-oxopiridin-2-iltio-, 1-karboximetil-lH-tetrazol-5-iltio- vagy 6-metil-l-oxopiridazin-3-iltiocsoport, Különösen előnyösek az acetoxi-, karbamoiloxi-, 1- metil-lH-tetrazol-5-iltio-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- -iltiocsoportok. A találmány szerinti eljárást, azaz a II és III általános képletű vegyületek reakcióját rendszerint alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Bármilyen oldószer használható, amely nem vesz részt a reakcióban. Oldószerként megemlíthető például a kloroform, metilénklorid, etilénklorid, aceton, dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, etilacetát, hangyasavetilészter, stb. Vízzel elegyedő vízben oldódó oldószerek alkalmazhatók. Előnyösen a következő II általános képletű R formájú karbonsavak használhatók: metilszulfinil-ecetsav, etilszulfinil-ecetsav, 2- metüszulfinil-propionsav, 3- metüszulfmil-propionsav, trifluormetilszulfinü-ecetsav, 2,2,2-trifluoretilszulfinil-ecetsav, n-propilszulfinil-ecetsav, ciánometilszulfinil-ecetsav, propargilszulfinil-ecetsav, azidometüszulfinil-ecetsav, 3-etilszulfmil-propionsav, 2-etilszulfinü-2-metü-propionsav, 2-metü-2-metüszulfmil-propionsav, 3-fenilszulfinil-propionsav, 3- benzilszulfinil-propionsav, 2-etüszulfinil-2-metü-propionsav, 3-benzüszulfinil-vajsav, 2-metil-2-fenetilszulfinil-propionsav, ciánometilszulfmil-propionsav, fenilszulfinil-ecetsav, 4-hidroxifenilszulfmil-ecetsav, 4- aminoszulfonilfenilszulfinil-ecetsa.v, 2- aminometilfenilszulfínü-ecetsav, 4-klórfenilszulfinil-ecetsav, 2-karboxifenüszulfinil-ecetsav, 2-tienilszulfinil-ecetsav, 3-tienilszulfinil -ecetsav, 4-piridüszulfinil-ecetsav, 2-piridilszulfinil-ecetsav, 3- piridilszulfinil-ecetsav, N-metil4- -piridilszulfinil-ecetsav, N-oxo4- -piridilszulfmil-ecetsav, 5-metü-l,3,4- -tiadiazol-2-il-szulfmil-ecetsav, 1,3,4- -tiadiazol-2-il-szulfinil-ecetsav, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ü-szulfmil-ecetsav, l-metil-lH-tetrazol-5-il-szulfinü-ecetsav, 1,3,4-triazol-5-il-szulfinil-ecetsav, 1,2,3,-triazol-5-il-szulfinil-ecetsav, 1 -metil-1,2,3-triazol-5-il-szulfinil-ecetsav, 2-fenil-1,3,4-triazol-5-ü-szulfmüecetsav, imidazol-2-il-szulfinil-ecetsav, izoxazol-3-il-szulfinü-ecetsav, piridazin-3-il-szulfinil-ecetsav, 1-oxopiridazin-3-il-szulfinil-ecetsav, benzimidazol-2-il-szulfínil-ecetsav, 2-tienilmetilszulfinil-ecetsav, 2-furüszulfmü-ecetsav, benzotiazol-2-il-szulfînü-ecetsav és hasonlók. Az R formában levő fent felsorolt karbonsavak a következő módon állíthatók elő: A szulfinücsoport helyett tiocsoportot tartalmazó karbonsavat, például hidrogénperoxiddal oxidáljuk, hogy szulfí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
