177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
3 177399 4 A találmány szerint előállított vegyületek antimikrobiális hatásúak és ezért sok Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium által okozott betegség orvosi kezelésére alkalmasak. Közelebbről meg kell jegyezni, hogy a találmány szerint előállított vegyületek olyan baktériumok ellen hatásosak, mint az Escherichia coli, Proteus, Citrobacter és Enterobacter, mely baktériumok a konvencionálisán használatos cefalospolinókkal szemben rezisztensek, és így a következő betegségek ellen használhatók: máj-epe betegségek, például epehólyag-gyulladás, vérbetegségek, például vérmérgezés, a húgyvezeték megbetegedései, például vesemedence-gyulladás. A vegyületek alkalmazhatók bakteriadként és takarmány-kiegészítőként is. A találmány szerint előállított vegyietekben a 7-metoxicsoport mindig a-helyzetű. A következőkben részletezzük a fenti szubsztituensek jelentését. Rövidszénláncú alkilcsoporton egyenes láncú vagy elágazó láncú 1—8 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot értünk. Rövidszénláncú alkilcsoportként példaképpen megemlítjük a metil-. etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, amil-csoportot stb. Rövidszénláncú alkinilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportot értünk. Példaképpen megemlítjük az etinil- és propargilcsoportot. Arilcsoporton mono- és karbociklusos alcsoportot értünk, amely nincs helyettesítve vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, például adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozó fenil csoport. Szubsztituensként megemlíthető például a halogénatom, a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoport, a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoportból és oxigénből álló alkoxicsoport, hidroxilcsoport, ciáno-, karboxil-, nitro-, aminocsoport, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, azaz az aminocsoport két fent megadott rövidszénláncú alkilcsoporttal van helyettesítve, amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, azaz a fent definiált rövidszénláncú alkücsoporthoz kapcsolódó aminocsoport. Arilcsoport, például fenil-, o-, m- vagy p-klórfenü-, p-, o-, vagy m-brómfenil-, 3,4-diklórfenil-, 3,5-dibrómfenil-, o-, m- vagy p-to- 1Ü-, p-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, p-hidroxifenil-, o-, m- vagy p-karboxifenfl- vagy 2-aminometilfenilcsoport. Aralkilcsoporton a fent leírt rövidszénláncú alkil- és a fent meghatározott mono- és karbociklusos arilcsoportból álló csoportot értünk. Példaképpen megemlíthető a benzil-, az o-, m- vagy p-klórbenzil-, o-, m- vagy p-metilbenzilcsoport, fenetilcsoport, p-klórfenetilcsoport, 3,5-dietilbenzilcsoport, 3,4,5-triklórbenzilcsoport. Heterociklusos csoporton olyan mono- vagy biciklusos gyűrűből álló heterociklusos csoportot értünk, amely egy gyűrűben legalább 1-4 heteroatomot, nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz és a gyűrű vagy gyűrűk 5 vagy 6 tagúak. Ilyen heterociklusos csoportok például a piridü-, 1-oxopiridil-, pirimidil-, 2-oxopirimidil-, 2-tioxopirimidii-, 2-oxo-5-metilpirimidilcsoport, piridaziiül-, 1- vagy 2-oxo-5-piridazinil-, tienil-, pirazolil-, diazo-1Ü-, triazolil-, tetrazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, 6-oxopurinil-, uracil-, furil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, benzimidazolilcsoport. A fent definiált heterociklusos csoport legalább egy, az Rí jelentésénél felsorolt szubsztituenssel lehet helyettesítve. Rövidszénláncú acilcsoporton a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú zsírsav acil-maradékát értjük, így például acetil-, propionflcsoport. Rövidszénláncú alkenilcsoporton 2—8 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoportot értünk. Ilyen csoport az allil-, az izopropenü-, pentenilcsoport. Szubsztituált aminocsdporton egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot értünk. Példaképpen felsoroljuk a monometil amino- és a dimetilaminocsoportot. Rövidszénláncú alkoxicsoporton a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoportot és a hozzákapcsolódó oxigénatomot tartalmazó csoportot értjük. Ilyen cssoport például a metoxi- vagy etoxicsoport. Kvatemer csoportként például megemlíthető az N,N’-dibenzü-piridinium-, piridinium- 1-kinoliniumvagy az 1-pikoliniumcsoport. Rövidszénláncú alkilmerkaptocsoporton a fent meghatározott rövidszénláncú alkilcsoportból és ahhoz kapcsolódó kénatomból álló csoportot értünk. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, vagy pentilcsoporttal szubsztituált merkaptocsoportok. Heterociklusos merkaptocsoporton a fent megadott heterociklusos csoportból és a hozzákapcsolódó kénatomból álló csoportot értünk. Ilyen csoportok például a heterociklusos csoporttal például piridil-, 1-oxopiridil-, pirimidil-, 2-oxopirimidil-, 2-tioxopirimidil-, 2-oxo-5-metilpirimidil-, piridazinil-, 1- vagy 2-oxo-5-piridazinü-, tienil-, pirazolil-, diazoiil-, triazolil-, tetrazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, 6-oxopurinil- vagy uracil csoporttal helyettesített merkaptocsoportok. A fent említett heterociklusos csoportok legalább egy, az R! sizubsztituensnél felsorolt szubsztituenssel lehetnek helyettesítve. A találmány szerint az I általános képletű vegyük teket - ahol R,, R2 és X jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése a fenti - vagy védett észter vegyületét valamely II általános képletű vegyülettel és R formájával vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és abban az esetben, ha a 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és az R forma védett észterét szintetizáljuk, akkor a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, hogy a szabad savat kapjuk és adott esetben az I általános képletű 7a-metoxi-3-cefem4-karbonsavat farmakológiailag elfogadható só- vagy észterképző reagenssel reagáltatjuk. A találmány tpvábbi foganatosítási módja szerint abban az esetben, ha az R formában állítjuk elő a 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat — ahol az I általános képletben R, és R2 jelentése a fenti és X acetoxicsoport vagy karbamoiloxicsoport - vagy védett észter vegyületét, akkor a vegyületet vagy a védett észtert tovább reagáltatjuk olyan nitrogént tartalmazó 6 tagú heterociklusos vegyülettel, elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
