177398. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3',4'-didezoxikanamicin b előállítására
11 177398 12 2. Penta-N-benziloxikarbonil-3’,4’,2”-tri-0- -benzüszulfonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-k an amie in B előállítása 9 képletű vegyület (Bz = benziloxikarbonil, Bs = benziloxiszulfonil) 200 mg fent kapott terméket 4 ml piridinben ddunk és a kapott oldatot -20°C-ra hűljük, ehhez 123 mg benzilszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 4,5 óráig, majd 0,1 ml vízzel elegyítjük a nem reagált benzüszulfonilklorid elbontására. A reakcióelegyet bepáriással betöményítjük és a koncentrált oldatot 0,05%-os vizes nátrium-karbonát oldatba öntjük. A leülepedett csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk és szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk. Termelés: 272 mg (99%). [aß5 + 59° (c 0,8, dioxán). Analízis A CjSH93Ns026S3 képletű alapján: számított: C =60,14%, H = 5,53%, N = 4,13%, S =5,67%, talált: C =59,90%, H = 5,45%. N = 4,03%, S =5,67%. 3. Penta-N-benzüoxikarbonil-2”-0-benzüszulfonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B előállítása 10 képletű vegyület (Bz = benziloxikarbonil, Bs = benzilszulfonil) 169 mg 2. lépésben kapott terméket 1,7 g nátriumjodiddal és 840 mg cinkporral együtt 3,4 mg dimetilformamidban szuszpendálunk és az így kapott szuszpenziót 95 °C-on kevertetjük 35 percig. Hűtés után a megszilárdult reakcióelegyet kloroformmal extrahájuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és sziruppá koncentráljuk. A szirupot forró kloroformmal oldjuk és a kapott oldathoz hexánt adunk és így a cím szerinti termék válik ki. Termelés: 115 mg (86%). ' [aß5 + 12,5°! (c 0,8 dioxán). NMR spektrum (CDC13): ő 5,6 (2H AB kvartett, J = ca. 11 Hz, H-3’,4’). Analízis a C71H79N5O20S képlet alapján: számított: C =62,96%, H=5,88%, N = 5,17%, S =2,37%, talált: C =62,73%, H =5,96%, N = 5,04%, S =2,32%. 4. Penta-N-benziloxikarbonil-2”-0-benzilszulfonil-3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B előállítása 11 képletű vegyület (Bz = benziloxikarbonil, Bs = benzilszulfonil) A fenti 3. lépésben kapott 115 mg terméket 0,25 ml dioxán, 0,15 ml víz és 1,6 ml ecetsav elegy ében oldjuk és a kapott oldatot 2,5 óráig 80 °C-on melegítjük. A reakció oldatot besűrítjük és a szilárd maradékot dioxánban oldjuk, melyhez vizet adunk, hogy a cím szerinti terméket szilárd formájában csapjuk ki. Ezt a terméket szűréssel választjuk el és szárítjuk. Termelés: 104 mg (96%). [a]^s + 10° (c 0,2, dioxán). Analízis a C<sH71NsO20S képlet alapján: számított: C =61,26%, H =5,62%, N = 5,50%, S = 2,52% talált: C =61,35%, H=5,63%, N = 5,22%, S =2,89%. 5. 3’,4’-Didezoxi-3’-eno-kanamicin B előállítása az a) eljárásváltozat szerint 12 képletű vegyület- 61 mg penta-N-benziloxibarbonil-2”-0-benzilszulfonil-3’,4’-diolezoxi-3’, eno-kanamicin B-t (a 4. lépésben állítjuk elő) 18 ml folyékony ammóniában oldunk —50 °C-on, majd 120 mg fém nátriumot adunk hozzá. Az elegyet -50 °C-on 1 óra hosszat mérsékelten kevertetjük, majd a fém nátrium feleslegének felvételére metanolt adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, miközben az ammóniát hagyjuk elpárologni. Az így kapott maradékot vízben oldjuk fel és a vizes oldatot 4 ml kation cserélő gyantával (Dowex 50Wx2 (H ciklusú, Dow Chemical Co. U. S. A. terméke) keveijük össze keverés közben. A gyantát tartalmazó elegyet 3,5 ml azonos Dow 50W x 2 gyantát tartalmazó oszlop tetejére helyezzük és az egész gyanta oszlopot vízzel jól átmossuk, majd 1M vizes ammóniával mint előhívó szerrel eluáljuk. Az eluátumot frakcióba gyűjtjük és a ninhidrinnel pozitív reakciót adó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B-t kapunk monokarbonát formájában. Termelés: 23,8 mg (97%). [aß5 + 44° (c 0,4, víz). "* Analízis a CjgHgjNsOg • H2C03 képlet alapján: számított: C =44,61%, H =7,29%, N = 13,41%, talált: C =44,76%, H=7,51%, N = 13,7 l. 6. 3’,4’-Didezoxi-kanamicin B előállítása A fenti 5. lépésben kapott 12,1 mg terméket 0,3 ml vízben oldjuk fel, melyhez katalitikus menÿnyiségű 5 mg platinaoxidot adunk. A hidrogénezést hidrogéngázzal 3,5 kg/cm2 nyomáson végezzük 1,5 óra hosszat. A reakcióoldatot a katalizátor eltávolítása végett leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kívánt terméket: a 3’,4’-didezoxikanamicin B-t mono-karbonát formájában kapjuk. Termelés: 11,5 mg (95%). [aßs + 110° (c 1, víz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
