177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására

17

177382

?8

(1*) 0,50 ml propilénoxidot és 0,25 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 130 mg 7-(D-a:-p-hidroxifenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és

2 ml acetonitril szuszpenziójához adunk jéghűtés 5 közben és az elegyet 10 percen ác keverjük, majd 46 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on, majd további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5%-os nátriumhidro- io génkarbonát-oldatot és etilacetátot adunk hozzá. A vizes réteget etilacetáttal mossuk, híg sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 10 :1 arányú ace- 15 ton-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük

és 'bepároljuk. Por alakjában 95 mg 7-[D-a-(p-hidroxi -f e n il) -N -(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)glicilamino]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kiterme- 20 lés: 68%.

13. példa

25

1. 0,30 ml triklóracetilizocianátot 60mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml diklórmetán oldatához adunk 30 jéghűtés közben és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd 10% vizet tártál- 35 mazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 30 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük. Por alakjában 50 mg 7-[D-a-(p-karba-m o i 1 o x i f e n il)-N -(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)- glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 40 -1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 80%.

IR "max'3 - 3500, 3400, 3270, 1780, 1740,

1705, 1680 cm-1.

NMR 5CDC|3:CD3OD (5 :1). ]t (7 Hz) 3H, 45 3,3-4,7 m 10H, 3,86 s 3H, 5,08 d (4 Hz) 1H,

5,65 dd (4, 7 Hz) 1H, 5,68 széles s 1H, 5,95 s 1H,

7,20 d (8 Hz) 2H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. Por 50 alakjában 33 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxi-fenil)-N■(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino ]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 83%.

IR 3270, 1775, 1720 (váll), 55

1700, 1655 cnT1.

14. példa

60

1. 0,10 ml ecetsavanhidridet és 0,05 ml piridint 70 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 1 ml diklórmetán oldatához 65

adunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és a kapott port 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 30 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Por alakjában 60 mg 7-[D-a-(p-acetoxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonil)- glici 1 a mi n o ] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 82%.

IR „chci3: 3270 (széles), 1790, 1755 (váll),-■-> max 3r •

1712, 1685 cm'1.

NMR ŐCDC13: l,20t (7 Hz) 3H, 2,26 s 3H, 3,2—4,6 m 10H, 3,84 s 3H, 5,00 d (4 Hz) 1H, 5,70 d (7 Hz) 1H, 5,75 dd (4, 7 Hz) 1H, 6,88 s 1H, 7,08 d (9 Hz) 2H, 10,01 d (7 Hz) 1H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példa szerint kezeljük. Por alakjában 43 mg 7-[D-a-(p-acetoxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)- glicilamino]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 90%, Op.: 165-170 °C (bomlás).

IR i^Br; 3270 (széles), 1785, 1750 (váll),

1710, 1675 cm’1.

15. példa

1. 420 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)- glicilamino]-3<l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben —78 °C-on 85 ml tercier butoxi-kloridot, majd 1 perc múlva 1,20 ml metanolos 2 millimól lítiummetilát oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml ecetsavat adunk keverés közben 10 perc alatt hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 5,0 ml vizet, etilacetátot és vizet adunk hozzá. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, híg vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz kloroformot adunk és a kiváló kristályokat leszűijük. A szűrletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Por alakjában 220 mg 7a-metoxi-7/3-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)- glicilamino ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 50%.

ÍR nCHCi3; 3410 (széles), 1790, 1708 cm'1 NMR 5c’jc,3 : 1,40 s 9H, 3,50 s 3H, 3,68 s 3H, 4,18 széles s 2H, 4,46 széles s 2H, 5,00 s 1H, 5,30 1H, 5,80 2H, 6,76 (9 Hz) 2H, 6,92 s 1H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket a 11(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. A kapott termék a 7a-metoxi-7ß-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino ]- 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol- 5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát.

9