177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására
19 177382 20 l.A 15. példa szerint előállított 160 mg 7a-metoxi-7/3-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino]- 3 -( 1 - m e til-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-tnfluoracetát és 2 m! acetonitri] szuszpenziójához 0,05 ml propilénoxidot és 0,30 ml 0,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk jéghűtés közben. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 70 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá. Hig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és etilacetát hozzáadása után az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A híg nátriumhidrogénkarbonátos réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és híg sósavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 4 : 1 arányú aceton-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Por alakjában 90 mg 7a-metoxi-7j3-[D-a~ (p-hidroxi-fen>í)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l- piperazinilkaibonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-ticmetil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 52%. Op.: 182—186 °C (bomlás). IR ^Br: 3275 (széles), 1775, 1708, 1670 cm'1. 16. példa 17. példa 1. A 16. példa szerint előállított vegyűlet difenilmetileszteréből 50 mg-ot 2 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd jéghűtés közben 0,50 ml triklóracetilizocianátot adunk hozzá és 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, majd 20 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk és az eluátumot bepároljuk. Por alakjában 30 mg 7a-metoxi-7j3-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N- (4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil-karbonil)-glicilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém- 4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. IR l'm“xl3: 3500, 3420, 3270, 1785, 1740 (váll), 1715, 1690 cm'1. NMR ôCDC13-CD3°n (5:1); 120 t (7 Hz) 3H, 3,40-4,60 m 10H, 3,60 s 3H, 3,75 s 3H, 5,10 s 1H, 5,60 széles s 2H, 5,75 széles s 1H, 6,95 s 1H, 7,12 d (9 Hz) 2H, 9,75 szâes s 1H. 2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. 22 mg 7a-metoxi-70-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazinil-karbonil)-glicilamino]-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. IR nKBr. 3290 (széles), 1780, 1730 (váll), 1700, 1670 (váll) cm'1 18. példa 1. 248 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert 8 ml tetrahidrofurán és 4 ml aceton elegyében oldunk. Az oldathoz 197 mg N-butoxikarbonil-D-a-fenilglicint, majd 192 mg 1-etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidrokinolint adunk nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 66 mg N-butoxikarbonil-D-a-fenilglicint és 65 mg 1 -etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidrokinolint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Etilacetát hozzáadása után az elegyet egymás után 2 n sósavval, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 4 :1 arányú benzol-aceton eleggyel eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után 309 mg 7-[D-a-fenil-N-(t-butoxikarbonil)-glicilamino ]-3- ( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. IR r'CHCis: 3430, 1800, 1710, 1690cm'1 NMR ŐCDCI3: 7,00 s 1H, 6,83 d (9 Hz) 1H, 5,73 dd (4, 9 Hz) 1H, 5,63 d (6 Hz) 1H, 5,26 dd (6 Hz) 1H, 5,05 d (4 Hz) 1H, 4,63 széles s 2H, 4,30 széles s 2H, 3,83 s 3H, 1,40 s 9H. 2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Színtelen por alakjában 125 mg 7-[D-a-fenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk. Op.: 146—154 °C (bomlás). IR »'mix1: 1785> 1680 cm'1. NMR ő d2o-dci; 7 52 s 5H, 5,50 d (4 Hz) 1H, 5,32 s 1H, 5,20 d (4 Hz) 1H, 4,57 széles s 2H, -4,1 2H, 4,05 s 3H. 19. példa A 12(1) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 7 -(D-a-fenilglicilamino)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5- -il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot alkalmazunk. Kristályok alakjában 54 mg 7 - [ a - f e n i 1 -N -(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinilkarbonil)-glícilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 169—177 °C. Kitermelés: 66%. IR t'KBr: 1780, 1705, 1670 cm'1 20. példa 80 mg 7-(D-a-fenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il- tiometil)-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot és 82 mg dimetilkarbamidokarbonilkloridot a 15(1) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Színtelen por alakjában 26 mg 7-[D-a-fenil-N-(l,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 32,5%. Op.: 143-148 °C. [«3d2,5 : -95,9 ± 6,3° (c = 0,717: 1%-os vizes NAHCO3 -oldatban). IR 3400, 1787, 1682, 1637, 1512 cm'1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
