177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására

15

177382

16

Az 1.-3. példában ismertetett eljárást a következő kiindulási anyagok felhasználásával végezzük el és a következő végtermékeket kapjuk. A reak- 5 ciót az A-reakciósémán mutatjuk be:

4.-9, példa

10. példa

10

1. 154 mg D<*-(p-hidroxi-fenil)-N-(l-metoxikarbonil- 3-propenil)-glicin-káliumsót 3,0 ml acetonban szuszpendálunk és 3 mg N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 59 mg klórszénsav- 15 etilésztert adunk, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. Ezután 2 perc alatt 200 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2,0 ml diklórmetán oldatát adjuk 29 hozzá, majd a reakcióelegyet 2 óra alatt fokozatosan 10°C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez 10 ml 1:1 arányú benzol-etilacetát eiegyet és 10 ml vizet adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tártál- 25 mazó szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 210 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l-metoxikarbonil-2-propenil)- glicilamino]-3-{l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil/-l-oxadetia- 3-ce- 30 fém4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés 69%.

NMR 5cdc|3; 1,90 s 3H, 3,64 s 3H, 3,75 s 3H, 4,24 széles s 2H, 4,60 széles s 2H, 4,95 d (4 Hz) 35

IH, 5,05 d (7 Hz) 1H, 5,60 dd (4, 9 Hz), 1H, 6,75 A2B2 (9 Hz) 2H, 6,80 s 1H, 6,90 s 1H, 9,10 d (7 Hz), 1H, 7,2-7,6 m 13H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon 40 kezeljük. A kapott termék a 7-[D-a-(p-hidroxi-fen i 1 ) -gl i cilamino)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát.

IR í'max: 3400-2400, 1790, 1695 (váll),

1678 cm'1. 45

II. példa

1. 140 mg D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)-glicint és 78 mg N-hidroxi-triazolt 1 ml tetra- 50 hidrofuránban oldunk. Az oldatot jéghú'tés közben keverjük és 124 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az eiegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, 55 az aktív észter oldatát kapjuk.

Másik lombikban 0,3 ml 0,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 240 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml acetonitril szuszpenziójához 60 adunk és az eiegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az eiegyet vákuumban szárazra pároljuk (50 °C-on/5 Hgmm). A maradékot keverés és jéghűtés közben 1,5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A fentiek szerint elkészített aktív észter olda- 65

tot hozzáadjuk, az eiegyet 10 percen át 0°C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetátba öntjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítjuk. 235 mg 7-(D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)-glicilamino]- 3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Op.: 173—175 °C (bomlás).

IR ^ínax ‘• 3330> 1790> 1722> 1682 cm-1

NMR SCD3OD. lj43 s 9H, 3,87 s 3H, 4,02 s 2H, 4,60 s 2H, 5,07 d (4 Hz) 1H, 5,20 s 1H, 5,68 d (4 Hz) 1H, 6,80 d (9 Hz) 2H, 6,88 s 1H,

7,2-7,7 m 13H.

2. 200 mg előbbi terméket jéghűtés közben 0,30 ml anizol és 0,5 ml trifluoracetát elegyéhez adunk, a reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. Benzol hozzáadása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk. 140 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino]-3-(l -metil-lH- tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3- -cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk. Kitermelés: 89%.

12. példa

1. 75 mg 7-[D-a-p-hidroxifenilglicilamino)-3- ( 1 -metil-1H -tetr azol-5 -il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és 2,0 ml tetrahidrofurán oldatát jéghűtés közben erőteljesen keverjük, majd 100 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilklorid és 0,5 ml tetrahidrofurán oldatát és 2,0 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk 5 perc alatt egyidejűleg hozzá, majd az eiegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük. A tetrahidrofuránt nitrogén-atmoszférában ledesztilláljuk és az elegyhez vizet adunk. Az eiegyet etilacetáttal mossuk és híg sósavval semlegesítjük, olaj válik el. A vizes réteget vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal extraháljuk és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot és a korábbiakban elválasztott olajat 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az 5 :1 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Por alakjában 11 mg tiszta higroszkópos 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-díoxo-1 - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. "

Elemi analízis C2sH26Ng09 S • 2H20 képletre:

számított: C =46,17%, H =4,66%,

N = 17,23%, S =4,92%,

talált: C =46,30%, H =4,55%,

N = 17,36%, S =4,80%.

IR ax• 3350> 1790> 2715, 1675 cm-1.

NMR őCdci3-cd3od(i : t); jist (7 Hz, • 3H,

3,50-4,70 m 10H, 3,97 s 3H, 5,02 d (4 Hz) 1H,

5,45 s 1H, 5,53 d (4 Hz) 1H, 6,93 d (9 Hz) 2H,

7,32 d (9 Hz) 2H.

8