177370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (+)-vinkaminol-észterek előállítására
3 177370 4 mos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a vinkaminolt egy (II) általános képletű savval, vagy annak reakcióképes származékával 5- e képletben R jelentése a fenti - reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az acilezésnél (+)-vinkaminolból indulunk ki és a' 1® vegyidet forgatási iránya sem az acilezés folyamán, sem az azt követő savaddíciós só képzésénél nem változik. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja szerint az acilezést szerves oldószer, célszerűen va- 15 lamely klórozott szénhidrogén, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform vagy piridin jelenlétében végezzük. Ha acilezőszerként a (II) általános képletű szabad karbonsavat használjuk, a reakcióelegyhez ka- 20 taktikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfcnolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklo- 25 hexil-karbodiimidet használhatunk. Az aciltzést -20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben az acilezést a (II) általános képletű sav halogenidjével végezzük, 30 célszerűen a reakcióban felszabaduló halogénhidrogénsawal ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot 35 vagy szerves bázikus aminokat alkalmazhatunk. Acilezésre képes származékként a savhalogeniden kívül a (II) általános képletű savak anhidridje vagy 1 .! szénatomos alkoholokkal alkotott észtere jöhet még számításba. 40 Az acilezési reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-értékét valamely bázis, célszerűen valamely alkálifémhidroxid hozzáadásával 8—9-re állítjuk be. A bázist vizes oldat formájában adjuk a reakcióelegyhez, majd a lúgos-vizes és a szerves 45 oldószeres fázist elválasztjuk. A lúgos-vizes fázist további szerves oldószerrel, célszerűen valamely klórozott szénhidrogénnel kivonatoljuk, majd az egyesített szerves oldószeres fázisokból például bepárlással nyerjük ki a terméket. A reakcióterméket 50 kívánt esetben valamely adszorpciós, célszerűen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Kromatografálásnál adszorbensként például alumíniumoxidot vagy kovasavgélt alkalmazhatunk. A tisztítandó vegyületet oldatban, célszerűen benzol- 55 ban vagy valamely alifás alkoholban vagy a kettő elegyében oldva kromatografáljuk. A kromatográfiás oszlopról a terméket ugyanazzal az oldószerrel eluáljuk, melyben a tisztítandó vegyületet feloldottuk. 5-10ml-es eluáíum frakciókat fogunk fel, és 60 a terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. Az acilezett terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá 65 alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a tartarát, szukcinát, citrát és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk az olajos konzisztenciájú acilezett származékhoz. A sóképzést 3-5 pH-értéken végezzük. A vegyületek olvadáspontját Boetius készüléken, a fajlagos forgatóképességet Perkin-Elmer 141 polariméteren, az infravörös színképet Perkin-Elmer 257 spektrométeren határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok gyógyászati felhasználásra alkalmas sóit szelektív hatású agyi értágító készítménnyé alakítjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orális készítmények adott esetben töltőanyagként például tejcukrot és/vagy keményítőt, kötő- vagy granulálóanyagként zselatint, különböző cellulóz-származékokat, keményítő csirizt vagy polivinilpirrolidont, szétesést elősegítő anyagként burgonyakeményítőt, mikrokristályos cellulózt, ultraamilopeptint vagy formaldehid-kazeint, csúsztató-anyagként talkumot, sztearinsav-származékokat vagy kolloidális kovasavat tartalmaznak. A hatóanyagot a töltő és segédanyagokkal összekeverjük és nedves granulálással, majd azt követő préseléssel tablettává alakítjuk. A tablettát adott esetben osztórovátkával látjuk el. A tablettát kívánt esetben különböző vivő, színező, ízesítő és aromaanyagok felhasználásával drazsírozhatjuk, illetve kapszula előállítása esetén a hatóanyag, a vivő- és/vagy segédanyagok keverékét kemény zselatin kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a hatóanyagot megolvasztott vivőanyag masszába — például növényi zsiradékok, keményített növényi olajok, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeinek olvadékába — keverjük, majd öntéssel kúpokat készítünk. Injekciós adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben oldásközvetítők, mint például Tween 20, Tween-60, Tween 80 jelenlétében desztillált vízben és/vagy rövid szénláncú alifás alkoholokban vagy glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldathoz adott esetben konzerváló szereket (p-oxibenzoesav-észtereket vagy benzilalkoholt), antioxidánsokat (aszkorbinsavat, tokoferolt, vagy nátriumpiroszulfátot) továbbá komplexképző, puffer és egyéb segédanyagokat adagolunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa (+)-Benzoesav-vínkaminol-észter 1 g (0,0030 mól (+)-vinkaminolt 10 ml piridinben oldunk, majd 20—25 °C hőmérsékleten 0,5 g (0,0035 mól) benzoilkloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 5 órán át sötét helyen állni hagyjuk, miközben a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez 60 ml 2
