177341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinek előállítására

7

177341

8

Htjuk elő a (4a-amino-2-benzil-1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro -10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktárnot, amelyet etilalkoholból átkristályosítva 192 C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, 43/7 g mennyiségben (az elméleti hozam 60%-a).

Klórhidrát:

Összegképlet: C^H-^CIN-P,,molekulasúly: 370»87.

Op. : 254—255 C (metü-alkoholból); IVvC 0:1680 cm'

Elemi analízis:

C% H% N% Cl«,,

számított: 68 6,25 7,55 9.56

talált,: . 68,32 6,53 7,84 9,61.

3. példa

<4a-Amino-2-metil-6-metoxi-l, 2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro■ -10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám

Összegképlet: Molekulasúly : 288,35,

93 g (0,375 mól) 8-jmetoxi-3-karbetoxi-kumarinból, 30,6 g (0,375 mól). N-metil-4-piperidonból, 41,4 g (0,75 mól) ammónium-aoetátbóhés 3,6 liter vízmentes etil-alkoholból kiindulva,,az 1. példa szerint állítjuk elő a (4a-amino• -2-metil-ó-metoxi-1,2,3,4,4a,10a-hexahidrp-10H-benzppirano[3,2-c]piridin-10-ü)-ecetsay-laktám 48,6 g-ját, (az .el: méleti hozam 45%-a), ami 258 “C-on olvad és fehér szilárd anyag.,.. -,- \;.v, ,<.

Klórhidrát-monohidrát: : ; , ■ , „

.. Összegképlet: molekulasúly ;;342,82;

Op.: 265 C (metikalkoholból);' IV^ íOil680,',c,iin IVv. OH:35íK) cm '. , ; ' '. : .

Elemi analízis: ■ ,i : . . ■,< ■ ■ ■ ■

• C% , .-iH%..: Cl%, -számított: 56,04 6,76 10,34 . 8,17

talált: - 56,23 6,39 10,60 8,09

• I ;

4. példa ■ .. ,.í

( 4a-Amirto~í,2,3*4;4a, 1 Oa-hexahidro-1 OH-benzopirano-■ [3.2-e]piridin-lQ-il)-eœtsavTlaktàro..... , ; * I

Összegképlet: CMH|,N;(X Molekulasúly;.244,30s,,,

A 2. példa szerint előállított termék 34,3,g-ját 320 ml etil-alkoholban feloldjuk és az oldatot 4,7 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 60 kg/cm-’ kezdeti hidrogénnyomáson 5 órán át 60 C-on melegítjük.

I ehíítés, a katalizátor leszűrése és az oldószer bepárlása után 20 g (4a+amino-l,2,3,4,4a,10a,hexahidro-1013-benzopiruno[3.2-cjpiridin-10-ii)-ecetsav-laktámot kapunk, ami . 212 C-on olvadó fehér szilárd anyag (az elméleti hozam 80',Va). IVv0==0:1680 cm '

Klórhidrát:, ■ o '

Összegképlet:, C|4H17C1N,0,; molekulasúly: 28QJ6;

■ Op..:-292>—294 ; Ct{metíl-aÍkóholból> , -, '

Elemi analízis : ,,, . ■ •

C% ! H% . ,N% . Cl",,

számított: 59,89. 6,10 9.98 12,63

talált: 59,71 6,18 9,87 12,38

,5. példa

(4a-Ami.no-8-klór-2-me(il-1,2,3,4,4a,lOa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il )-ecetsav-laktám

——.............—,----:—pi-------. 1 ;i-------Összegképlet : C, 5H, 7QN,0, Molekulasúly: T&2J1 ■ 5,1- F5termék, aA’7 vagyület ... , ■ , > ; .

.101,06 (8 «H4.:mól) ; 6-íklór-kttmarip-karbonsavhetiiésztert. 45,76 g (0,4 mól) N-metil-4-piperidont, 61,7 g (0,8 mól) ammónium-acetátot és 12 liter vízmentes etil-alkoholt visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 320 ml tömény sósavoldattal felvesszük és a kapott oldatot fél órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután 30%*« nátrium-hidroxid-oldattgl meglúgosítjuk, miközben az elegyet jégfürdőn hűtjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer bepárlása után 148 g beige színű szilárd anyagot kapunk, amelyet aceton és metil-alkohöl elegyéből kristályosítunk át. 55 g (4a-aminp-8-klór-2-metil-1,2,3,4,4as 10a-hexahidro-10H-benzopirano[á,2-cjpíridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 47"„-a). ,

Op.: 245 CIVvC 0:1680 cm

Elemi összetétel :

c%

Cl%

N"„

számított :

61,53

5,85

12,11

9,57

talált :

61,76

.. 5,83

12,01

9,56

Klórhidrát:

Összegképlet: Cr5H„,Cl,Ná02 Molekulasúly : .329,22 Op.: 260 —262 Ç (etil-alkoholból).

.. Metán-szulfonát előállítása :

Az 5.1. példa szerint előállított termék 10 g-jáí. szükséges mennyiségű 60 C hőmérsékletű kloroformban oldjuk. Az oldatot 40 C-ra hűtjük és 2,5 ml metari-szulfonsav 7,5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket lehűtve, fehérszínű anyag Válik ki, ezt leszívatjuk, ami metil-alkoholból átkristályosítva 265—267 C-on olvad. Elemi analízis:

. . , c% h;v ci% ; n"„

számított: 49,42., .5,44,, 9,12 7,20

.talált: , .49.29 5.45 8.95 7,13

5.2 „B” vegyület . ................. .

5,2.1 .:(4a-Aminp-8-klór-2.-metil-l,,2,3j4,4a,10a-)iexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-mpnoetil-malonát-laktám

Összegképlet: C^H^ClN'tö^ Molekulasúly : 364,827 80 g (0,31 mól) 6-klór-kumarin-3-karbonsav-etilésztert, 35,8 g (0,31 mól) N-rnetjl-4-piperidont, 48,8 g (0,62 mól) ammóniuro-agetátot és 1.24Q mVetil-alkóhplt 8 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldószer lepárlása után a maradékot hidegen 600 ml .tömény sóspoldatíaí felveszszük és, az pldatot egy órán'át keverjük. 60Ó mi 3^0%-os , nátrium-hidroxid-oldat £0p g jég Ijpzzáadásáyal az oldat pH-ját lúgosra állítjuk be, eközben hőmérsékletet 25 C alatt tartjuk. Az oldatot ezután két ‘ízben, 1—1" liter kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; majd bepápyl^úk., A kapott maradékot etil-alkoholból átkristályösítva, 50%,-os hozammal 63 g (4a-amino-8-klór-^-me3il-l ,2,3,4?4a,fÖa-haíahidro-10y-bqnzopirano[3,2-c]pin4in^ ip-il)-monœtiimialonát-laktámot kapunk, ami 190. C-op olvad-', •

, 5.2,2. (4a-Ajrnino-.8-klór.-2-metil-l,2,3,4,4a,lba-hexaliidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-maíonsav-laktám

.. , Az, 5.2.1,/pplda szerint elpállííott, termék 53 g-jának (0,15 mól) 400 ml etil-alkohollal,,készített szuszpenziójához 21 g (0,375 mól) kálium-karbonát 400 ml vízzéf készült pldatáí adjuk és a reakcióelegyet J, órán át, visszafolyatással forraljuk. Ezután, 1,2 , Ö-ra hűtjük és pH-ját 1 n sósavoldat hozzáadásával 5- 6-ra állítjuk be, Eg^ éjszakán át hagyjuk állni," a, kivált,csapadékot szűrjük és

5

10

15

20

25

30

35,

40

45

50

55

60

65

4