177341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinek előállítására

5

77341

6

Injekciós oldat öss/etclele:

Hatóanyag 5 mg

Nátrium-klórid 18 mg

lónmentesített víz q.s.ad 2 ml Az alábbiakban ismertetjük néhány, az 5. példa (főtermékét) „A” vegyületét hatóanyagként tartalmazó készítménnyel végzett klinikai kipróbálás eredményeit.

I. eset

Beteg kora : 78 év Neme : nő Kórisme: depressio praesenilis.

Kísérő kezelés: Nozinan -- Sureptil.

Dózis és a kezelés tartama: 5 mg/nap, 30 napon át. Hatás: A testsúly visszanyerése. A kedélyállapot és a társadalomba való beilleszkedés javulása.

Tűrés :

klinikai

biológiai

semmi jelzés

2. eset

Beteg kora : 58 év Neme : férfi

Kórisme: Schizophrén betegnél neuroleptikumok adagolása után jelentkező depresszió.

Kísérő kezelés : Nozinan — Artane — Gardenal.

Dózis és a kezelés tartama: 20 mg/nap, 30 napon át.

Hatás: Testsúiynövekedés. A kedélyállapot és az alvás javulása. A szorongás csökkenése. A hipochondriás zavarok csökkenése.

Tűrés:

klinikai

biológiai

semmi jelzés.

3. eset

Beteg kora: 55 év Neme: férfi Kórisme : súlyos hypochondrias depressziós szindróma. Kísérő kezelés: Mepronizine. t

Dózis és a kezelés tartama: 10 mg/nap, 20 napon át. Hatás: A beteg kevésbé foglalkozik saját testével. A tisztálkodások számának csökkenése. A szociális viselkedés javulása.

Tűrés:

klinikai

biológiai

semmi jelzés.

4. eset

Beteg kora : 55 év Neme : nő Kórisme: melankóliás típusú ismétlődő depresszió. Kísérő kezelés: Nozinan 25 mg.

|s a kezelés tartama: 25 mg/nap, 45 napon át. __ jlf^Éís: À kedélyállapot javulása. Kevésbé pesszimista ma^tártás. ÇsôkkCnô gyakoriságú sírás. Kevésbé hangsúlyozott bűntudat.

Tűrés: klinikai . . , ,

biológiai senMnt jelzés.

5. eset

Beteg kora : 47 év Neme : férfi.

Kórisme: melankóliás típusú alkoholista betegnél jelentkező depressziós tünetcsoport Kísérő kezelés: Polivitamin berfáziók — Nozinan 50 mg — Artane 5 mg.

Dózis és a kezelés tartama: 5 mg/nap, 30 napon át. Hatás : A kedélyállapot javulása. Csökkenő gyakoriságú sírás. Étvágynövekedés.

Ttoëè: klinikai: kismértékű szédülés és hányinger;

biológiai: semmi jelzés. tS/lÉSl '. ■ "

'Sfetég'kófe'^í'-évN etae^ftrfi '

Kórisme: szorongásos hipochondriás delirium.

Kísérő kezelés: Artane 10 mg Antasthene.

Dózis és a kezelés tartama: 25 mg/nap. 30 napon át

Hatás: A hipochondriás tünetek csökkenése. A beteg kevésbé ingerlékeny és félénk.

5

Tűrés: klinikai: néhányszor szédülés: biológiai : semmi jelzés.

A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példák kapcsán mutatjuk be.

0

1. példa

(4a-Amino-2-metil-1.2.3.4.4a. 10a-he\ahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám

15 Összegképlet: Cj,H,.N,ü, Molekulasúly: 258.31

34 liter vízmentes etil-alkoholban feloldunk 2,182 kg (10 mól) kumarin-3-karbonsav-etilésztert és 1,144 kg ( 10 mól) N-metil-4-piperidont, az oldathoz 1,544 kg (20 mól) ammónium-acetátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmér- 20 sékleten 72 órán át keverjük. Az elegyet ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük és kb. 25 liter etil-alkoholt ledesztillálunk. A visszamaradó gyantaszerű anyagot 8,9 liter tömény sósavval felvesszük és az oldatot fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával mele- 25 gítjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és pH-ját 9 liter 30%-os nátrium-hidroxid-oldatíal lúgosra állítjuk be. A kapott krémszínű, 228 C-on olvadó szilárd anyagot leszívatjuk, majd 10 liter izopropil-alkoholbó! átkristályosítjuk. 2,083 kg (az elméleti hozam 70°„-a) (4a-amino- 30 -2-metil-l, 2,3.4.4a, 10a-hexahidro-l 0H-benzopirano[3,2--c]piridin-10-il)-ecetsuv-!aktániot kapunk. („A” vegyidet, főtermék.) Op. : 224 C; IVvC (): 1690 cm '.

Elemi analízis

C°„ H"„ N°„

35 számított: 69,74 7,02 10,85

talált: 69,62 6.97 10,85

Klórhidrát : Op. : 250- 252 C (etil-alkoholból). Vékonyrétegkromatográfia: 0,1 n lúgos szilikagél lemezen. 1:3:5 arányú metil-alkoho! kloroform eiklohe- 40 xán-eluálószerreí végezve 1 foltot kapunk.

Az anyalúgok betöményítésével egy másik sztereoizomert, a JB” vegyületet kapjuk.

Op. : 232—234

C; IR^

0:1680 cm

T i

Elemi analízis:

cv

H°/

N°/

számított :

69.74

7,02

10,85

talált:

69.72

6,90

10,70

10 g „B” vegyületet 100 ml tömény sósavoldat ban feloldunk és az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkaima- 50 zásával melegítjük. Az elegyet lehűlés után 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-mctárimd extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek fizikai—kémiai jellemzői mindenben megegyez- 55 nek az „A” vegyűletével {főtermékével).

2. példa

(4a-Amino-2-benzü-l ,23.4,4a, 10a-hexahidro- 1011-benzopiranop.I-cfpiridin-lÚ-iibecetsav-laktám

60----------------------1---------------- -Összegképlet : Molekulasúly : 334.42

47,6 g {0,218 htók) kumarin-ï-karbonsav-etilészterbôl. 33,4g(0,218mól) N-benzü-4-piperidonból és 34,8 g (0.436 teát) anwnónium-acetatból kiindulva 1,9 liter vízmentes 65 etil-alkohol-oldószerben, az 1. példa szerinti eljárással ál-