177341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinek előállítására
3 177341 4 A nátríum-hidrogéii-karbonál-oldatban melegítéssel végzett dekarboxilezés után a kisebb mennyiségben jelenlévő „B" vegyületet különíthetjük el, melyből úgy állítjuk elő a megfelelő „A” vegyületet (főterméket), hogy a „B” vegyületet melegen sósavval kezeljük. A találmány szerinti eljárás egy változatánál, abban az esetben, ha az I. általános képletben R hidrogénatomot jelent. oly módon járhatunk el, hogy valamely előzetesen előállított vegyületet, ahol R jelentése benzilcsoport katalitikusán hidrogénezünk, majd a hidrogénatomot egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncúl-alkil-, di-( rövidszénláncúj-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-esoporttal helyettesítjük. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint valamely I. általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése aikilcsoport, például metilcsoport vagy fenil-lrövidszénláncúl-alkilcsoport, például benzilcsoport, aromás oldószerben forralás közben klór-formiáttal kezelünk és Így olyan vegyületet különíthetünk el, amelyben R jelentése alkoxi-karbonil-csoport. (C. a 2. reakcióvázlatot) Különösen olyan esetben, amikor R, vagy R, vagy R, vagy R4 jelentése halogénatom, előnyös ha valamely I. általános kcpletü vegyületet. amelyben R jelentése benzilesoport. benzil-<klór-formiát)-tal kezelünk, m.ml a kapott vegyületet hidrogén-bromidda! hidrolizáljuk. ekkor olyan t. általános képletü vegyülethcz jutunk, amelyben R jelentése hidrogénatom és R, vagy R, vagy R, vagy R4 jelentése halogcnatom Ez a hidrogénatom u/után könnyen helyettesit hctö egy egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-csoporttal. fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoporttai vagy di-lrövids/cnláncú)-alkil-amino-(rovtdszénláncú)-alkilcsoporttal. (I.. a 3. rcakeíovázlatot) Az új. s/ubs/tituált hexahidro-ben/opirano[3,2-c]piridinek figyelemreméltó farmakoiógiaí tulajdonságokkal rendelkeznek és jól használhatók depressziós állapotok és pszichés megbetegedések kezelésében. E kedélyállapot szabályozó hatást a szakember számára ismert, szabvány vizsgálatokkal határoztuk meg. E vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületck a rezerpin által kiváltott ptózist erőteljesen gátolták. Sw iss egérnek po. adjuk a vizsgálandó vegyületet és az egyidejűleg ip 5 mg testsúly kg rezerpint is adunk. A beadás után 1.11 > cs 2 órával a Rubin és munkatársai szerinti (1 Pharmacol. E\p Therap . 1057.. p 120 125.) ptózis meghatározás módot nyújt a közepes ptózist 50u„-ban gátié' adag meghatározására Az I táblázatban néhány, a talalniánv szerinti eljárással előállított új vegyidet és néhány, a szakember előtt jól ismert hatású vcgyülct. így például az imipramrn. [N-ft-dimefiíamtno-pmpilM'minodibcnzíl-kk'ihulratl és az amitriptilin [(3-dinictilamino-propiliiien)-s-dibenzo(a.d)1.4-eikl('heptadién-klórhidrátI esetéhen kapott sir ,-ban hatékony dózist (ED,,,) mutatunk be. 1 táblázat Termék F.D„, mg kg Imipramin 2.9 Amilriplilin ' 10 ' Az 1, példa (főterméke) ,.A" vegyülete 6 Az 1. példa „B" vegyülete ■24 ! Az 5. példtt Tfdteritiékc) ..A'" vegyülete ■ 0.Ő4 Az 5. pclda'i.B”'végvüieíe • ír A 6 példa éeéHTríeté' 0.T' A 7. példa vegyülete 1. táblázat (folytatása) Termék ED, » mg/kg A 8. példa vegyülete 1 A 9. példa vegyülete 5 A 10. példa vegyülete 1,8 A 15. példa vegyülete 0,6 A 18. példa vegyülete 0,67 A 27. példa vegyülete 0,37 A 28. példa vegyülete 0,25 A 36. példa vegyülete 0,7 A toxícítást Swiss egéren értékeljük. A letális dózist (DL„,) orálisan állapítjuk meg. A kapott értékeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: 2. táblázat Termék DL snrpö.,' rng-kg Imipramin 330 Amitriptilin 150 Az 1. példa (főterméke) „A” vegyülete 2700 Az 1. példa ,.B” vegyülete 600 Az 5. példa (főterméke) „A" vegyülete 360 Az 5. példa „B" vegyülete 2000 A 6. példa vegyülete 720 A 7. példa vegyülete 1200 A 8. példa vegyülete 1080 A 9. példa vegyülete "> 3200 A 10. példa vegyülete 600 A 15. példa vegyülete 2470 A 18. példa vegyülete 1200 A 27. példa vegyülete •> 1 600 A 28. példa vegyülete 1 100 A 36. példa vegyülete 600 A gyógyszerkészítmény hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszertechnológiában szokásos vivő- vagy kötőanyagokkal együtt és'oráiis vagy parenteráiis adagolás céljaira megfelelő gyógyszerformát állítunk elő. Az adagolási formák egy dózisúak, tabletták, kapszulák. zselatinkapszuíák. ampullák. Ezek a gyógyszerformák 0.05 100 mg mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, lehetővé téve a hatóanyag napi 1 -200 mg adagolását. Példák a készítmények előállítására 100 mg-os. kívánt esetben bevonattal ellátott tabletta összetétele: Hatóanyag Srfig Tejcukor 41 mg Gabonákeményitő 41 mg ■ Zselatin 2 mg Alginsav 5 mg Talkum 5 mg Magné/iuni-s/tearát 1 mg Zsélátiflkapkztíiá összetétele : Ihr főanyag 2 mg ^Tejcukor 30-mg Gabonakeményítő 35 mg Tíilkíifrí1 ‘-23'fïtg1 Wírgtréztnfn-sztdáráf !0Í5 ég* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "65
