177333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gona-4,9(10)-diének előállítására
5 177333 6 I. Táblázat (folytatás) Anyag Csoport Összdózis n McPhail-érték Szignifikancia a számú csoporthoz képest Variációs szélesség ED (McPhail 2) B vegyület 6. 0,025 6 0,50 K + ) 0—1,0 B vegyület 7. 0,05 6 2,00 1( + ); 9(+) 1,5—3,0 B vegyület 8. 0,10 6 2,58 K + ); 7(+) 1,5—3,0 0,05 B vegyület 9. 0,20 6 2,91 H + ); 8(+ + +) 2,5—3,5 2. táblázat. Kiválasztott szteroidok progesztagén aktivitásának összehasonlítása orális és szubkután alkalmazás esetén. Anyag ED (McPhail 2) mg/kg p. 0 . s. c. Noretiszteron — 5,55(+) Noretiszteronacetát > 10-Etinodioldiacetát 2,9 — d-norgesztrel 0,45 0.25(+) A vegyület 0,40 0,15 B vegyület 0,05 <0,01 A következő kiviteli példák szemléltetik a találmány 25 szerinti eljárást anélkül, hogy azt bármilyen szempontból is korlátoznák. 1. példa 17a-Azidometil-l 7ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9( 10)-di- 30 én-3-on 1. lépés: 3,0 g (0,01 mól) 3-metoxi-13ß-metil-gona-2,5( 10)-dién-l7ß-spiro-l',2'-oxirant 200 ml etilénglikolban szuszpendálunk és 5,0 g nátrium-azid hozzáadása után a reakciókeveréket 6 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Eközben a szteroid először feloldódik, majd a reakció előrehaladtával ismét csapadék válik ki. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és mintegy 1500 ml jeges vízbe öntjük. A színtelen nyers terméket leszívatjuk, és vízzel alaposan mossuk. A termék metanolból történő átkristályosítása 123—124 °C olvadáspontú, [aj^ = +81 (c = 0,5, kloroform) forgatóképességű színtelen tűs kristályokat eredményez. A kitermelés 3,30 g (95%). 2. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-azidometil-^-metil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-^-ol 1,72 g-ját (0,005 mól) 100 ml metanolban szuszpendáljuk, és ehhez hozzáadjuk 1,0 g oxálsav 5 ml vízzel készített oldatát. Az anyag néhányszori felrázás hatására mintegy 90 perc alatt teljesen feloldódik. 2 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a pelyhes nyers terméket leszívatjuk, vízzel alaposan átmossuk és exszikkátorban megszárítjuk. A kitermelés 1,42 g (85%). Izopropiléterből történő átkristályosítással analitikailag 55 tiszta terméket kapunk. Op. : 105 °C. [a]$=+119 (c = 0,5, kloroform). 3. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-azidometil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gon-5( 10)-én-3-on 1,32 g-ját (0,004 60 mól) feloldjuk 10 ml piridinben, az oldatot 5—10 °C-ra lehűtjük és összekeveijük 1,5 g piridinium-perbromid 12 ml piridinnel készített oldatával. A reakciókeveréket ezt követően először ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd a keverést szobahőmérsékleten 2—4 órán át folytat- 65 juk, végül a reakciókeveréket 100 ml jéggel hűtött 2n sósav-oldatba öntjük. A kiváló sárgás nyers terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és még nedvesen metanolból átkristályosítjuk. A 17a-azidometil-17ß-hidroxi-13ß metil-gona-4,9( 10)-dién-3-on 204—206 C olvadáspontú színtelen tűket képez. [a]ÿ = —250“ (c = 0,5, kloroform). A kitermelés 0,48 g (30%). 2. példa 17a-Azidometil-l 7ß-hidroxi-13ß-etil-gona^t,9( 10)-dién-3-on 1. lépés: 0.943 g (0,003 mól) 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5( IO)-dién-l 7ß-spiro-F,2'-oxirant 70 ml etilénglikolban szuszpendálunk, és 1,5 g nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet mintegy 100 órán át forró vízfürdőn melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és mintegy 1000 ml vízbe öntjük. A színtelen, pelyhes terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és még nedvesen metanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűket kapunk 157—159 °C olvadásponttal. [a]ÿ = +77° (c = 0,5, kloroform). A kitermelés 0,72 g (61%). 2. lépés: Az előzőekben leírt módon kapott 17a-azidometil-13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5( 10)-dién-17ß-ol 2,8 g-ját (0,008 mól) 6 ml benzolban feloldjuk, és 30 ml metanollal elegyítjük az oldatot. Ezután 1,5 g oxálsav-dihidrát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet intenzíven keverjük. A reakció 1—2 óra alatt teljesen lezajlik. Ekkor vizet és benzolt adunk a reakcióelegyhez, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist benzollal többször extraháljuk, majd az egyesített benzolos fázisokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ezután a benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az eközben visszamaradó sárga olajat forró acetonitrillel felvesszük. Az oldat lehűlésénél 121-123 C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk. [a]ÿ = +116,5 (c = 0,5, kloroform). Kitermelés: 1,65 g (60%). 3. lépés: Az előzőekben leírt 17a-azidometil-17ß-hidroxi-13ß-etil-gon-5(10)^n-3-on 3,1 g-ját (0,009 mól) 50 ml piridinben feloldjuk és 0 C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz lassan 1,58 g brómot csepegtetünk hozzá 10 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet 30 percig 0 C’-on, majd további 3—f órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül mintegy 1000 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük. A színtelen, pelyhes nyers terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A száraz anyagot kevés kloroformban forrás közben feloldjuk, az oldatot szűrjük, és lehűlés után 1—2-szeres mennyiségű metanolt adunk hozzá. A 17a-azidometil-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,9( 10)-dién-3-on kis, 223—226 ÜC olvadáspontú prizmákban kristályosodik. [ot]f? = — 224" (c = 0,5, piridin). Kitermelés: 2.26 g (73",,1. 35 40 45 50
