177333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gona-4,9(10)-diének előállítására
7 177333 8 3. példa 17ot-Cianometil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9(10)-dién-3-on 1. lépés: 15.0 g (0.05 mól) 3-metoxi-13ß-metil-gona-2,5(10)-di0n-17ß-spiro-l.'2'-oxiränt feloldunk 500 ml etanolban, és az oldatot 50 g káiium-cianid 100 ml vízzel készített oldatával egyesítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyrétegkromatogramon már nem lehet a kiindulási anyagot többé kimutatni; ehhez mintegy 2 napra van szükség. Ekkor a reakcióelegyet óvatosan 200—300 ml vízzel elegyítjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált terméket leszívatjuk, gondosan mossuk és levegőn megszárítjuk. A termék acetonitrilből történő átkristályosítása színtelen, 145—151 C-on olvadó kristályokat eredményez, melyek 1/2 mól kristályetanolt tartalmaznak. A kitermelés 10,7 g (61%). 2. lépés; Az előző lépés szerint kapott 17a-cianometil-13ß-metil-3-metoxi-gona-2.5( 10)-dién-l 7ß-ol 9.8 g-ját (0,03 mól) 400 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 4,0 g oxálsav-dihidrát 25 ml vízzel készített oldatával egyesítjük. A reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg minden oldatba nem megy, és a kiindulási anyag vékonyrétegkromatogramon már nem lesz kimutatható (3—6 óra). Ekkor a reakcióelegyet mintegy 2000 ml jeges vízbe öntjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a színtelen, pelyhes terméket leszívatjuk és a levegőn megszárítjuk. A termék a továbbalakításhoz elegendően tiszta. A kitermelés 8,5 g (90%). Analitikai tisztaságú terméket 85%-os izopropanolból történő átkristályosítással nyerünk. Op, : 167- 169 °C. [o(p - ‘155,4 (c = 0,5. kloroform). 3. lépés: Az előző lépés során kapott 17a-cianometil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gon-5(10)4n-3-on 3,44 g-ját (0,011 mól) feloldjuk 15 ml piridinben. és az oldatot 4,0 g piridinium-perbromid 35 ml piridinnel készített oldatával elegyítjük lassan. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd mintegy 400 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük. A sárgás, pelyhes terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk és levegőn megszárítjuk. 2,35 g nyers terméket kapunk. Etiiacetátból és 80%-os acetonitrilből történő átkristályosítással 161 —163 "C olvadáspontú tűket kapunk. [a)r{ - 290 (c = 0,5, piridin). A kitermelés 1.4 g t32%). 4. péld:: l7ot-B, >minetil-l7ß-hidroxi-l3ß-metil-gona-4,9( I0)-dicn-3-on 1. lépés: 5.96 g (0.02 mól) 3-metoxi-13ß-metil-gona-2.5( I0)-di0n-17ß-spiro-r,2'-oxirdnt 200 ml dimetilformamidban feloldunk, és egyszerre hozzáöntjük 5 ml 48%-os bromhidrogénsav 50 ml ugyanilyen oldószerrel készített keverékét. A reakcióelegyet 2 percig keverjük, majd azonnal mintegy 1000 ml jeges vízbe öntjük. A színtelen, pelyhes terméket leszívatjuk, bő vízzel mossuk és levegőn megszáritjuk. A benzolból történő átkristályosítás 127 129 C olvadáspontú színtelen kristályokat ad. [ajp = + 109 (c = 0,5, kloroform). Kitermelés: 4.1 g (56”„). 2. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-brómmetil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gon-5(10)-6n-3-on 1,1 g-ját (0,003 mól) feloldjuk 20 ml piridinben, és az oldatot 0 C-ra hűtjük. Keverés közben, lassan 0,60 g bróm 5 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0 C-on, majd ezután 2—4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és ennek eltelte után 500 ml jéghideg 2n sósav-oldatba keverjük bele. A gyengén sárgás, pelyhes terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A termék 90%-os acetonitrilből történő átkristályosítása durva prizmák formájában 17a-br0mmetil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9(10)-dién-3-ont eredményez. Olvadáspontja 119—123 °C. [ajj)5 = —271,3° (c = 0,5, kloroform). A kitermelés 0,41 g (37%). 5. példa 17a-Klórmetil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9( 10)-dién-3-on 1. lépés: 0,300 g (0,001 mól) 3-metoxi-13ß-metil-gona-2,5(10)-di6n-17ß-spiro-l',2'-oxirant feloldunk 150 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 20 ml 2n sósav 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatával erős keverés közben egyesítjük. Két perc után a reakcióelegyet 1000 ml jeges vízbe keverjük, és a szteroidot metilén-kloriddal extraháljuk. Többszöri tisztítás és az oldószer ledesztillálása után 0,320 g enyhén sárga olaj marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk. 2. lépés: Az előző lépésben kapott 17cc-klórmetil-17ß-hidroxi-l 5ß-metil-gon-5( 10)-én-3-on vegyületet 20 ml piridinben feloldjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután lassú keverés közben hozzácsepegtetjük 0,20 g bróm 5 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 C’-on, majd ezt követően 2—4 órán keresztül 30—35 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml 2n jéghideg sósavba öntjük. A pelyhes csapadékot leszívatjuk, mossuk és metanolból átkristályosítjuk. így színtelen, prizmaalakú kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 148—150 °C. Kitermelés: 0,14 g (43%). [cc]ÿ = —285 (c = 0,5, kloroform). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új I általános képletű gona-4,9(10)-dién-származékok — ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoportot és X klór- vagy brómatomot, azido- vagy cianocsoportot jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 3-metoxi-13ß-R-gona-2.5(l0)-dién-17ß-spiro-T,2'~03Üiän-szänBE2»küt—ahol R jelentése a fenti — szerves oldószerben szobaliőmérsckletcn vagy megemelt hőmérsékleten egy MX vagy HX általános képletű ahol M jelentése alkálifématom és X jelentése a fenti — nukleofil reagenssel, előnyösen egy hidrogénhalogeniddel nátrium-aziddal vagy alkálifém-cianiddal jeagáltatunk, a semleges vagy lúgos közegben internesedéit kapott, lit általános képletű 3-meíoxi-l 7*-CHjäifc. -13ß-R-gona-2,5( 10)-dién-l 70-o)-számazékoí —ahol R és X jelentése a fenti — egy gyengén savas katalizátorral, előnyösen szerves karbonsavval hidrolizáljuk, majd az ily módon vagy a savas közegben nyert IV általános képletű 17ß'hidroxi-17a-CH,X-13ß-R-gon-5( 10)-én-3-on-származékot — ahol R és X jelentése a fenti — egy halogénezőszerrel, célszerűen elemi brómmal vagy piridinium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
