177333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gona-4,9(10)-diének előállítására
177333 4 lizátorok alkalmasak. Előnyösen szerves karbonsavakat, mint az ecetsav, az oxálsav, a citromsav vagy a borostyánkősav, alkalmazunk híg vizes oldatban, de alkalmasak a hígított ásványi savak is, mint a brómhidrogénsav vagy a perklórsav. Az oldószer megválasztása a hidrolizálandó anyag oldékonyságához igazodik, és általában a vízzel elegyedő. víztartalmú szerves oldószereket, mint például az alkoholokat, a dioxánt vagy az acetont részesítjük előnyben. Arra is lehetőség van azonban, hogy a reakciót egy vízből, egy vízzel elegyedő és egy vízzel nem elegyedő oldószerből álló keverékben, mint például víz-metanol-benzol- vagy víz-tercier butanol-metilénklorid-elegyben hajtsuk végre, amikor is az egyes komponensek mennyiségeit általában úgy választjuk meg, hogy homogén fázis álljon elő. A hidrolízist azonban kétfázisú rendszerben is végrehajthatjuk. Az előző eljáráslépésben kapott IV általános képletű gon-5(10)-én-3-on-származékok halogénezését előnyösen inert oldószerben alacsony hőmérsékleten, például—5 °C-tól +5 C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. Előnyösen elemi brómot alkalmazunk, de perbromidokat, mint például fenil-trimetil-ammónium-perbromidot vagy piridin-perbromidot, valamint egyéb halogénezőszereket is alkalmazhatunk. Oldószerként különösen a klórozott alifás szénhidrogének, mint például a metilénklorid, a széntetraklorid és a kloroform alkalmasak, de tercier szerves nitrogén-bázisokat, mint a piridin is alkalmazhatunk, adott esetben a megnevezett oldószerekkel együtt. Halogénhidrogént lehasító szerekként mindenekelőtt a tercier szerves bázisok, mint a piridin, a pikolinok, a kollidin, az etil-piridin és hasonlók szolgálnak. Általában szobahőmérsékleten dolgozunk, adott esetben azonban a halogénhidrogén-lehasadást enyhe melegítéssel meggyorsíthatjuk. Általában a találmány szerinti eljárásnál ügy dolgozunk, hogy a halogénezést és a dehidrohalogénezést egy reakciólépésben, a halogénezési termékek közti izolálása nélkül hajtjuk végre. Elvileg az is lehetséges azonban, hogy a megfelelő 5,10-dihalogén-származékokat adott esetben más utakon is és önmagában ismert módon előállítsuk és izoláljuk, és ezeket egy ezt követő reakciólépésben halogénhidrogén-lehasítással alakítsuk át az I általános képletű 4,9(10)-dién-származékokká. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületek izolálása és tiszta állapotban történő előállítása a kémiában szokásos módszerek szerint történik. A találmány szerinti eljárás másik változata abban áll, hogy a II általános képletű spiro-oxirán-származékok nukleofil reagensekkel történő reagáltatását nem a fent megadott semleges vagy alkalikus közegben, hanem gyengén savas közegben hajtjuk végre. Ebben az esetben a spiroepoxidnak a 17a-helyzetű —CH2X általános képletű szubsztituens bevitele melletti felhasadásával egyidejűleg bekövetkezik a 3-helyzetű enoléter-csoport hidrolízise is, és a IV általános képletű l7ß-hidroxi-17a-CH,X-13ß-R-gon-5( IO)-én-3-on-származékokat egy reakciólé-I. táblázat. Az I általános képletű vegyületek Anyag Csoport Összdózis n McPhail-érték Szezámolaj 1. 6 0 A vegyület 2. 0,05 6 1,33 A vegyület 3. 0,10 6 1,58 A vegyület 4. 0,20 6 1,92 A vegyület 5. 0,40 5 2,00 pésben kapjuk. Ezt az eljárásváltozatot olyan I általános képletű vegyületek előállítására lehet különösen előnyösen alkalmazni, melyek képletében X bróm- vagy klóratomot jelent. E célból a spiroepoxidokat megfelelő oldószerben, 5 előnyösen dimetilformamidban, metilénkloridban. éterben vagy dimetilszulfoxidban feloldjuk és klórhidrogén, vagy brómhidrogén ugyanezen oldószerrel készített híg oldatával kezeljük. Az ezen eljárás során kapott IV általános képletű gon-5(10)-én-3-on-származékok izolálása és tiszta 10 állapotban történő előállítása szokásos módszerek szerint történik. A progresztagén aktivitás vizsgálata a McPhail által megadott metodikával történt (R. I. Dorfmann : Methods in Hormone Research, Vol. II, Academic Press New York 15 and London, 1962). A progresztagén aktivitás mértékeként az infantilis nyúl endometriuma szekretórius (transzformatórius) átalakulásának nagysága szolgált, melyet McPhail szerint 0-tól 4-ig terjedő fokozatokban 0,5 egység pontossággal értékeltünk. 20 A McPhail-tesztben az aktivitások megadása az ED (McPhail 2) értékek formájában történt; ez az a mg/'kg-ban kifejezett összdózis, amely a proliferált endometriumnak a 2 fokozatnak megfelelő transzformációját idézte elő. A McPhail-értékek összehasonlítása a Kruskal- 25 Wallis-teszttel történt. A szignifikancia-adatok az egyes csoportoknak a Dunn-teszttel történő összehasonlítására vonatkoznak. Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületek néhány jellemző képviselőjére megadjuk a McPhail-teszt 30 eredményét orális alkalmazás esetére. A 2. táblázatban ezeket az értékeket, a szubkután alkalmazásnál kapottakkal együtt, szembeállítjuk néhány kiválasztott standard progesztagén ED (McPhail 2)-értékével. Látszik, hogy például az a két I általános képletű vegyü- 35 let, melyben X ciano- és R metil-csoportot, illetve X azido- és R metil-csoportot jelent, nagyhatású progesztagén orális és szubkután alkalmazás esetén. A leghatásosabb közülük (X ciano- és R metil-csoportot jelent) az ED (McPhail 2)-értékre vonatkoztatva orális beadás esetén kereken 40 200-szor hatásosabb a noretiszteronacetátnál, 58-szor hatásosabb az etinodioldiacetátnál és 9-szer hatásosabb a d-norgesztrelnél. A táblázatokban szereplő jelek : A vegyület: I általános képletű vegyület, melyben X azi- 45 do- és R metil-csoportot jelent, B vegyület; I általános képletű vegyület, melyben X ciano- és R metil-csoportot jelent, n ; a kísérleti állatok száma, az összdózis dimenziója: (4 nap) mg/kg, 50 az ED (McPhail 2)-érték dimenziója: mg/kg. p. o. : orális alkalmazás, s. c. : szubkután alkalmazás, a (+)-tel jelölt adatok irodalmi adatok [R. A. Edgren és munkatársai: Int. J. Fért., 11. kötet, 389. oldal (1969)]. progesztagén aktivitása orális alkalmazás esetén. Szignifikancia Variációs ED (McPhail 2) a számú csoporthoz szélesség képest — 0 1.0—1.5 1(4-); 2(4-) 1,0—2,5 1 ( 4- 4- 4- ) ; 3(4-) 1,0—2,5 0,4 1(4-); 4(4-) © 1 vS T
