177308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo-piranon-származékok sztereoszelektív előállítására
5 177308 6 de még 72 órás reakcióidő is lehetséges. A reakció ideje természetesen függ a reakcióhőmérséklettől. így például körülbelül ekvimoláris mennyiségű optikailag tiszta. Ili általános képletű norpinén-származékot, például ( + )-6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinént és egy IV általános képletű 5-szubsztituált rezorcinolt. például 5-npentil-rezorcinolt elegyítünk egy nem reakcióképes szerves oldószerrel, például benzollal készült reakcióelegyben. az elegyet 25 C hőmérsékleten egy ekvimoláris mennyiségű protikus sav, például kénsav jelenlétében 4 órán át keverjük. F.nnek a reakciónak a terméke az optikailag tiszta ( + )-4-(4-n-pentil-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanon. Ezeket a vegyületeket könnyen elkülöníthetjük oly módon, hogy enyhe bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk az oldószert. Az így előállított II általános képletű 4-(4- -szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanonok kristályos, szilárd anyagok, amelyeket, ha szükséges. rutin-eljárásokkal, például oldószerekből, mint például benzolból, hexánból, ciklohexánból, oktánból vagy más hasonló oldószerekből való újrakristályosítással tovább tisztíthatunk. A fenti eljárással például a következő optikailag aktív 4- -(4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanonokat állíthatjuk elő: ( + )-4-(4-n-oktil-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanon ; (—)-4-[4-( 1 -metil-hexil)-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil-2-norpinanon ; (—)-4-[4-( 1,2-dimetil-butil)-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil-2-norpinanon ; (+)^l-[4-(3-hexenil)-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil-2-norpinanon : és az ehhez hasonlóak. A fentiek szerint előállított II általános képletű 4-(4- -szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanonokat ezután az I általános képletű 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok vagy a 6a,10a-transz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok optikailag aktív izomerjeivé alakítjuk át. A (+)-norpinanon reakciójával egy (—)-hexahidro-dibenzo-piranon, míg a (—)-norpinanon reakciójával egy ( + )-hexahidro-dibenzo-piranon keletkezik. A reakció sav jelenlétében, általában egy nem reakcióképes szerves oldószerben gyorsan végbemegy. Oldószerként előnyösen használhatjuk a halogénezett szénhidrogéneket, mint például a kloroformot, diklórmetánt, 1,2-dibróipetánt vagy a klórpropánt; az aromás oldószereket, mint például a benzolt, toluolt, klórbenzolt vagy a xilolt és az alkoholokat, mint például az etanolt. Az I általános képletű vegyületek előállításakor protikus savakat és Lewis-savakat egyaránt használhatunk. Abban az esetben, ha prqtikus savat adunk a reaítcióelegyhez, a termék elsősorban egy optikailag tiszta cisz-izomer; ha egy Lewis-savat használunk, úgy a termék elsősorban transz-alakban létezik. Az I általános képletű vegyületeket p.C° és 80 C° közötti hőmérsékleten áUftjuk előf, Aítalábú». lw protikus savval végezzük a reakciót, az elényös hőmérséklet 30 C és 80 C közé. a Lewif-s^r bj^zná&ta esetén az előnyös reakcióhőmérséklet 0 C°-és 30 közé esik. Ugyanakkor a reakció végbemegy mindkét esetben a megadott hőntérséklet-inicrvallaetokaB kivöl eső hőmétsékleteken is. A teljes átalakuláshoz általában 8—36 óra szükséges. Gyakran elegendő a rövidebb reakcióidő, esetenként hosszabb reakcióidő szükséges, ez részben a reakcióhőmérséklettől függ. Az 1 altalános képletű reakciótermék elkülönítését úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet a nem reagált sav eltávolítására például vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd eltávolítjuk az oldószert. Az így kapott termék tisztítását ismert kromatográfiás módszerekkel végezzük, amikor a 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranon elkülönül a óa.IOa-transz-származéktóI. A norpiranon-származékok átalakítását a megfelelő I általános képletű hexahidro-dibenzo-piranonokká úgy végezzük, hogy a liorpiranont 1—10, előnyösen 1—3 ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatjuk. A 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranon szükség esetén átalakítható alumíniumkloriddal kivitelezett reakcióval a megfelelő 6a,10a-transz-izomerré. A t alálmány szerinti eljárással előállított 6a, 10a-cisz-hexahicíro-dibenzo-piranonok azon felül, hogy maguk is farmakológiailag aktív vegyületek, köztes vegyületként felhasználhatók a valamivel aktívabb 6a,10a-transz-izomerek előállítására. Az ilyen 6a,10a-transz-izomerek (—)-izomerjei különös jelentőséggel bírnak a depressziós és szorongásos betegek kezelésekor. A fenti 6a,I0a-transz-izomerek (+)-izomerjei különösen értékes intermedier vegyületek. így például a transz- l-hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on (-f)-izomerje a 9-oxocsoporton redukálható, amikor megkapjuk az egerek aktivitásának megfigyelésén alapuló standard mérések szerint az emlősök központi idegrendszerére jelentős mértékben ható (+)-transz-1,9R-dihidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piránt. A II általános képletű 4-(4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanonok elkülönítése lényegében véve nem szükséges, mivel a III általános képletű optikailag aktív 6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinének és a 6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinének egy lépésben átalakíthatok egy optikailag aktív cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimet il-6,6a7,8,10,10a-hexahidro-9H -dibenzo[b,d]-piran-9-onná, vagy egy optikailag aktív 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranonná. így például, ha egy 2,4-diacetoxi-2-norpinén-származékot vagy egy 2,2-diacetoxi-3-norpinén-származékot egy protikus sav, mint például para-toluol-szulfonsav jelenlétében, egy nem reakcióképes szerves oldószerrel, például kloroformmal készült reakcióelegyben 12—36 órán át 30 C° és 80 C" közötti hőmérsékleten egy 5-szubsztituált rezoreinnal reagáltatunk, úgy elsősorban egy optikailag aktív cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. Hasonlóképpen, ha egy optikailag aktív 2,4-diacetoxi-2-norpinént vagy egy 2,2-diacetoxi-3-norpinént egy Lewis-sav, mint például bórtrifluorid jelenlétében, egy nem reakcióképes szerves oldószerrel, például kloroformmal készült reakcióelegyben 0 C és 30 C közötti hőmérsékleten. 8—16 órán át egy 5-szubsztituált rezoreinnal reagáltatunk. úgy elsősorban optikailag aktiv transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo|b,d]piran-9-ont kapunk. Amíg a 111 általános képletű, a fentiekben ismerteién norpinén-származékokat a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával egy lépésben optikailag aktiv öa,lüacisz- és 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranonokká alakíthatjuk át, valószínűnek látszik, hogy a reakció min-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
