177308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo-piranon-származékok sztereoszelektív előállítására
7 177308 8 den esetben a IT általános képletü és a? előzőekben ismertetett optikailag aktiv 4-(4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2~norpinanonokon, mint köztes termékeken át zajlik le. A diacetoxi-norpinén-származékok és az 5-szubsztituált-rezorcinok közötti reakciót előnyösen oly módon végezzük, hogy a norpinanon köztes terméket izoláljuk és tisztítjuk, majd ezt követően alakítjuk át a megfelelő hexahidro-dibenzo-piranonná. Ez az előnyös eljárásváltozat szükségtelenné teszi az egylépéses reakcióban a diacetoxinorpinénekből keletkező hexahidro-dibenzo-piranonok nagymértékű tisztítását, ugyanis a közvetlen átalakulás során általában kismennyiségű terpén-szennyezőanyagok maradnak a termékben, amelyek eltávolítása nehézkes. Ahogy azt az előzőekben már röviden ismertettük, a találmány szerinti eljárással előállított bizonyos hexahidrodibenzo-piranonokat felhasználhatjuk az emlősök érzéstelenítésére, a szorongás és a depresszió, továbbá a központi idegrendszerrel összefüggő tünetek kezelésére. A cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran~9-on dl-racém elegyként farmakológiailag értékes vegyület, ugyanakkor a megfelelő dl-transz-izomerek általában valamivel hatásosabbak biológiailag. Az ilyen 6a,10a-císz- és 6a,10a-transz-hexahidro-piranonoknak a találmány szerinti eljárással elkülönített d- és 1-optikai izomerjeit vagy mint szorongás- és depresszió-ellenes vegyületként, vagy mint köztes terméket használjuk fel. A találmány szerinti eljárással elkülönített, farmakológiailag aktív cisz- és transz-hexahidro-dibenzo-piranonok optikai izomerjeit hasonlóképpen használjuk fel, mint az előzőekben már ismertetett közleményekben leírt megfelelő racém elegyeket. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletes példákkal szemléltetjük. A példák nem szűkítik a találmány oltalmi körét, csak szemléltető jellegűek. 1. példa A (—)-ó,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinén előállítása 250 ml vízmentes benzolban 18,0 g (—)-nopinon-enolacetátot oldunk, majd keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt, egy adagban 48.8 g csökkentett nyomáson, foszforpentoxid és káliumhidroxid felett szárított ólom-tetraacetátot adunk az oldathoz. Forrásig hevítjük a reakcióelegyet és 18 órán át visszafolyató hűtő alatt keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a szűrletet 10%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, ezt követően vízzel mossuk, majd vízmentesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. Átlátszó folyadékként 23,5 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot desztillálva 9,3 g (—)-6,6-dimetil-2,4-diaeetoxi-2-norpinénhez jutunk. A vegyület forráspontja 115—118 C° (5 Hgmm). —89,7° (konc.: 1,0, kloroformban). H1 mágneses magrezonancia spektrum (CDGU) : S: 5,25 (multiplett, 2H) 5: 2,4 (multiplett, 4H) 8: 2,1 (szingulett. 3H) 5: 2,0 (szingulett, 3H) 8: 1,35 (szingulett, 3H) 8: 1,0 (szingulett, 3H) Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) a következő hullámhosszakon figyelhetünk meg etaydétí töaJdijiainokat: 1730, 1763 cm-1, karbonilesopoit. A vegyület tömegspektruma, m/e: 196 (M+ —CH:=C=0). 2. példa A (+)-6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinén előállítása 250 ml vízmentes benzolban 18,0 g (—)-nopinon-enolacetátot oldunk, majd keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt, egy adagban 48.8 g, csökkentett nyomáson, foszforpentoxid és káliumhidroxid felett szárított ólom-tetraacetátot adunk az oldathoz. Forrásig hevígjük a reakcióelegyet, majd visszacsepegő hűtő alatt két órán át keverjük. Ezutárt szobahőmérsékletre hűtjük, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük, csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A terméket olajos anyagként kapjuk meg. Ezt az olajat desztillálva 9,8 g (+)-6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinént kapunk. A vegyület forráspontja 102—103 O (5 Hgmm). [ajr?: 33,2° (konc.: 1,0, kloroformban). Elemanalízis C13Hi804-re: számított: C: 65,53; H: 7,61; COCH3: 36,12%; mért: C: 65,77; H: 7,32; COCH3: 36,56%. H1 mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8: 6,4 (multiplett, 2H) 8: 3,15 (multiplett, 1H) 8: 2,3 (multiplett, 3H) 8: 2,1 (szingulett, 6H) 8: 1,4 (szingulett, 3H) 8: 1,1 (szingulett, 3H) A vegyület tömegspektruma, m/e: 196 (M+ — 42). A vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 1750 cm 1 hullámhosszon figyelhetünk meg elnyelési maximumot. 3. példa A (+)-4-[-( 1,1 -dimetil-heptil)-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6--dimetil-2-norpinanon előállítása 50 ml, 0,95 g para-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó kloroformban 1,19 g (—)-6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinént és 1,18 g 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezordnolt oldunk, majd körülbelül 25 C° hőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután 100 ml diétil-éterrel hígítjuk az elegyet, a kapott oldatot 10%-os vizés nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Vízmentesítjük az oldatot, majd csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként egy szemi-kristályos szilárd terméket kapunk. 25 ml n-hexánnal keverjük a terméket, majd szűrjük a szuszpenziót, amikor szűrési maradékként 1,30 g (+)-4-[-( 1,1 -dimetil-heptil)-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil-2-norpinanont kapunk. Az előállított vegyület olvadáspontja: 171 — 174 C°. [aj/?: +55,8° (konc.: 1,0, kloroformban). Elemanalizis (%H v,03-ra: számított: C: 77,38; H: 9,74%; mért: C: 77,59; H: 9,83%. H1 mágneses magrezonancia spektrum (CDCE+ + DMSOd6): 8: 8,05 (szingulett, 2H, fenolos hidroxilcsopoft) 5: 6,35 (szingulett, 211) §( 4,05 (tripleft, 1H) 5: 3,65 (siultiplétt, lfí) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
