177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
Il 177298 12 extrahálással. Kloroform és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után tiszta 3-szulfamoiM-fenoxi-5-[y-(l-pirrolil)-propil]-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 178—180 . A kiindulóanyagként alkalmazott amint a 2. példában ismertetett 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-eiün-etil]-benzoesavból állítjuk elő katalitikus hidrogénezéssel, a következőképpen : A nitrilt (3,46 g) 70 ml ammóniával telített metanolban oldjuk, az oldatot 30 percig 5 bar nyomású ammóniával telítjük, és 1 g Raney-nikkel hozzáadása után 70—80 -on, valamint 100 bar kezdeti hidrogén-nyomásnál 12 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, metanollal utánmossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés vízzel felvesszük, megsavanyítjuk, és etilacetáttal kirázzuk. A savas, vizes fázist ismét bepároljuk, szárítjuk. és etanollai extraháljuk, majd az etanolos extraktumot 30 ml bepároljuk, és éterrel elegyítjük; 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[a-amino-propil]-benzoesav-hidroklorid kristályosodik ki, amely 259—262 -on olvad. 4. példa 3-Sxulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-(l-pirrolil)-izopropilj-benzoesav 5-.S/uIfamoil-4-fenoxi-5-[ß-amino-izopropilj-ben/oesavra (9.7 g - 25 mmól) nitrogénatmoszférában 50 ml hexametil-foszforsav-triamidot (Hexametapolt) öntünk, a reakciókeveréket 115 -ra melegítjük, és összekeverjük 4,5 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal. A reakciókeveréket I órán át 115 -on tartjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. 2 n sósav-oldattal megsavanyitjuk, és etilaeetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítva, az etilaeetát-oldatot nátriumklorid-oldatot tartalmazó telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk, a vizes fázist 6 n sósav-oldattal ismét megsavanyítjuk, a csapadekot etilaeetáttal még egyszer felvesszük, és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott gyantát úgy tisztítjuk, hogy etilacetátban oldjuk. étert adunk hozzá, Uyflo hozzáadásával szűrjük, majd bepároljuk, végül kloroform és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk; beigeszínü lemezecskéket kapunk, melyek olvadáspontja 194 199 . A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-sz.ulfamoii-4-fenoxi-5-amino-benzoesavra [46.8 g; P. W. l eit, .1. Med. Chem. 14. 432 (1971)] szobahőmérsékleten jégecetet ( 150 ml) öntünk, és összekeverjük tömény sósawal (36 ml), ennek során a hőmérséklet 30 -ra emelkedik. A sárgás-vörös oldatot 0—5 -ra hűtjük. és hűtés közben 10.5 g nátriumnitrit 50 ml vízzel készített oldatának hozzáadásával (30 perc) diazotáljuk. 15 percig 0 5 -on utankeverjük. majd egyszerre hozzáadjuk metakrilamid ( 16.3 g = 195 mmól) 120 ml acetonnal készített oldatához; ekkora hőmérséklet 18 -ra emelkedik. Réz(II)-k!orid-diliidrát (7.5 g) 10 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után a keletkezett szuszpenziót óvatosan 35 -ra melegítjük. ekkor heves nitrogéngáz-fejlődés indul meg, amelyet hűtéssel csökkenteni kell. 10 perc után a gázfejlődés abbamarad, az oldatot még 15 percig keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük 2 n sósav-oldattal és etilaeetáttal, szűrjük, a fázisokat szétválasztjuk, és az etilacetátos fázist — vízzel végzett mosás és szárítás után - bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátból átkristályosítjuk, és petroléterrel utánmossuk; 3-szulfamoil-4--fenoxi-5-[ß-karbamoil-ß-klör-izopropil]-benzoesavat kapunk, amely 233- 237 -on olvad. Az említett vegyület 20,7 g mennyiségét 60 ml jégecetben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 85 -ra melegítjük, majd 15 perc alatt összekeverjük 10 g cinkporral; ennek során a hőmérséklet legfeljebb 105 -ra emelkedik. 90 -ra való további melegités után (3 óra) melegen szűrjük, etilacetáttal utánmossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A halványsárga, viszkózus maradékot etilaeetáttal extraháljuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és kis térfogatra pároljuk be; ekkor megindul a kristályosodás. A kapott 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-karbamoil-ixopropil]-benzoesav 223—226 -on olvad. Az előző amidot (36,8 g = 0.0975 mól) 800 ml metanolból és 100 ml dioxánból készített keverékben oldjuk szobahőmérsékleten, 0 -ra való lehűtés után összekeverjük brómmal (23,4 g = 7,45 ml = 0,146 mól), és 0—5 -on még 15 percig keverjük. Ezután hozzáöntjük a 9,2 g nátriumból és 500 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot. ekkor a hőmérséklet 15 -ra emelkedik. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk, és vákuumban bepároljuk. A méz-szerű, világos sárga maradékot 500 ml jeges vízben oldjuk, összekeverjük 20 g nátrium-hidrogén-szulfittal, 6 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, ekkor a kéndioxidfelesleg eltávozik, és a kiváló színtelen csapadékot etilacetátos kirázással felvesszük. Az etilacetátos fázist elkülönítjük. vízzel kétszer mossuk, szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott, nem kristályosodó szirupot, a 3-szulfamoiI-4-fenoxi-5-[ß-(metoxi-karbonil-amino)-i/opropil]-benzoesavat további tisztitás nélkül feldolgozzuk. Az előbbi uretánt (40.9 g) 400 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatban oldjuk. 80 -ra melegítjük, és 8 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióoldatot lehűtjük, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist etilaeetáttal. majd aktív szénnel végzett ráxogatással és Hyflo-n keresztül való szűréssel mentesítjük a szerves szennyeződésektől., és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés etanollai és benzollal kétszer összekeverjük, bepároljuk, végül etanollal kétszer felforraljuk, és az egyesi tett etanolos extraktumokat kis térfogatra pároljuk be. Ekkor megindul a kristályosodás : 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-( | -amino-izopropill-benzoesav-hidrokloridot kapunk, melynek kristályai 275 felett olvadnak (etanol és éter elegyéből kristályosítva). 5. példa 3-Szulfamoil-4-fenii-tio-5-[y-(l-pirrolil)-propil]-ben/oesav 1,86 g 3-szulfamoil-4-fenil-tio-5-[y-amino-propil]-benzoesav-hidrokloridot nitrogénatmoszférában 10 ml hexametil-foszforsav-triamidban (Hexametapolban) szuszpendálunk. a szuszpenziót 110 -ra melegítjük, és keverés közben 0.7 g 2.5-dimetoxi-teírahidrofuránt adunk hozzá, ekkor barna színű oldat keletkezik. Egy óra múlva az oldatot lehűtjük, és jégre öntjük, etilaeetáttal kirázzuk, és leszűrjük. A vizes fázist etilaeetáttal még egyszer extraháljuk, és az egyesített etilacetátos extraktumokat — vízzel végzett mosás és szárítás után — vákuumban bepároljuk. A spontán kristályosodó nyersterméket etilaeetáttal még egyszer felvesszük, petroléterrel elegyítjük, a barna pelyheket Hyflo-n végzett szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk. és petroléter óvatos hozzáadásával megindítjuk a kristályosodást. A már igen tiszta vegyület kloroform és eiklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
