177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
13 177298 14 hexán elegyéből még egyszer átkristályosítható, a kapott termék olvadáspontja 184—187 (bomlik). A kiindulóanyag a következőképpen állítható elő: 3-szulfamoil-4~klór-5-amino-benzoesavat [5,01 g = 20 mmól; P. W. Feit, H. Bruun, C. Kaergaard-Nielsen, J. Med. Chem. 13, 1071 (1970)] 4,8 ml tömény sósavval és 20 ml vízzel elegyítünk. A kapott kását + 3 -ra lehűtjük, és 20 ml 1 n nátriumnitrit-oldattal 0- 5 -on diazotáljuk. Ezután a hígfolyóssá vált szuszpenziót, összesen 30 perc után. akrilnitril (1,4 g = 1,74 ml = 26 mmól) acetonban (25 ml) készített oldatával elegyítjük, és a keletkezett sárga oldatot először óvatosan, majd egyszerre összekeverjük szilárd CuCl :-2H,0-val (1 g). A reakcióoldatot lassan, erős keverés közben, 35 -ra melegítjük, ekkor viszonylag hirtelen erőteljes nitrogén-fejlődés indul meg, amely mintegy 15 perc múlva befejeződik. További 15 perc múlva az oldatból szűréssel eltávolítjuk a pelyhes részeket, +5 -ra hűtjük. ekkor a lombik alján sötét gyanta rakódik le, amelyről a felette lévő oldatot dekantáíással eltávolítjuk, és amelyet 30 ml vízzel eldörzsölünk. A savat felvesszük 200 ml etilacetáttal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a savat az extraktum megsavanyításával kicsapjuk, és újból felvesszük etilacetáttal. A szárított etilacetátos oldatot további tisztítás céljából 35 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot feldolgozzuk. A 3-szulfamoil-4-klór-5-(ß-kl0r-ß-cián-etil j-benzoesav nyersterméket (2,7 g =8,53 mól) jégecetben oldjuk, és szobahőmérsékleten, keverés közben összekeverjük részletekben adagolt, összesen 1,5 g cinkporral, ekkor a hőmérséklet lassan emelkedik. 20 perc múlva a hőmérsékletet 45 perc időtartamra 90- —KKF-ra emeljük, ezt követően a keletkezett szuszpenziót szűrjük, a csapadékot jégecettel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, kisebb térfogatra bepároljuk, és megindítjuk a kristályosodást. A keletkezett 3-szulfamoil-4-klór-5-(P-cián-etil)-benzoesav 224- 228 - on olvad. Ezt a vegyületet (72 g = 0,25 mól) nitrogénatmoszférában szilárd nátriumhidroxidból (25 g = 0,625 mól), vízből (30 ml) és tiofenolból (68,8 g = 63,7 ml = 0,625 mól) készített tiofenolát-oldathoz adjuk, és a keletkezett szuszpenziót 150 ml hexametil-foszforsav-triamíd hozzáadásával oldjuk, ekkor a hőmérséklet spontán 100' fölé emelkedik. A reakciókeveréket még 5 órán át IlO'-on tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 300 ml vízbe öntjük. 6 n sósav-oldattal erősen megsavanyítjuk (kongóvörös). és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, nátriumklorid-oldattal kétszer ,Mossuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és vízzel is kétszer kirázzuk (a tíofenol-felesleg az etilacetátos fázisban marad). Az egyesített hidrogén-karbonát- és víz-fázisokat megsavanyítjuk, a kivált csapadékot etilacetáttal még egyszer felvesszük, az etilacetátos réteget vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Kevés etilacetáttal eldörzsölve, kikristályosodik a 3-szulfamoiI■4-fenil-tio-5-[P-(cián-etiI]-benzoesav, mely halványsárga kristályokat alkot etílaeetát és éter elegyéből végzett átkristályosítás után, az olvadáspont 179—181 . Az előbbi nitriit (34,3 g = 0.0946 mól) jégecetben (350 ®l) előzetesen hidrogénezett platinaoxid (6 g) alkalmazásával normál nyomáson 74 órán keresztül hidrogénezzük: a katalizátort három egyenlő részben adagoljuk, a hidrogénezés előtt, az elméleti mennyiségű hidrogén 2'>„-ának felvétele után. és az elméleti mennyiségű hidrogén 74"„-ának felvétele után. A katalizátort leszűrjük, a s/íirletet feleslegben alkalmazott 6 n sósav-oldattal elegyituik. szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban és benzolban kétszer felvesszük, majd szárazra pároljuk. A kapott barna kristályokat metanolban kiforraijuk, és elanolból éter hozzáadásával átkristályosítjuk : 3-.szulfamoil-4-fenil-tio-5-[oc-amino-propil]-benzoesav-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 300 feletti (bomlik). 6. példa 3-Szuifamoil-4-fenoxi-5-(2,5-dimetil-l-pirrolil)-ben/oesav 3-Szulfamoil-4-fenoxi-5-amino-benzoesav [1.54 g -= 5 mmól ; P. W. Feit, J. Med. Chem. 14,432 (1971 )], acetonilaceton (0,57 g = 5 mmól) és 10 ml jégecet keverékét nitrogénatmoszférában 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, a vörös reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, majd benzol hozzáadásával és azeotropos lepárlással eltávolítjuk a víz- és jégecet-maradványokat. A maradékot acetonban oldjuk, kovasavgéllel felforraljuk, finom szűrőn szüljük, és az oldatot 50 ml-re bepároljuk. 50 ml etilacetát hozzáadása után vákuumban eltávolítjuk az aceton-maradványokat, ekkor megindul a kristályosodás. A tisztítási művelet megismétlése után beigeszínű kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 283—286 (bomlik) 7. példa I 3-Szulfamoil-4-fenoxi-5-[P-(2,5-dimetil-1-pirrolil Fetil}-benzoesav 3-SzuIfamoiI-4-fenoxi-5-[ß-amino-etil]-benzoesav 15.0 g = 1,35 mmól; előállítását lásd a 3. példában), acetilaceton (1,85 g, körülbelül 16,2 mmól) és hexametil-foszforsav-triamid (Hexametapol; 25 ml) keverékét nitrogénatmoszférában, egy fény ellen alumíniumfólia-burkolaítal védett készülékben 30 percen át 100 -ra melegítjük, és a reakciókeveréket, a fény szigorú kizárása közben, a következőképpen dolgozzuk fel : a reakciókeveréket jeges vízbe (50 ml) öntjük, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A nyersterméket aktív szén hozzáadásával kloroform és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. A kaptat, világos narancsszínű, fényérzékeny kristályok olvadáspontja 210" feletti (bomlik). 8. példa 3-Szulfamoil-4-fenil-tio-5-[ß-(l-pim>lil)-ettl]-ben/ocsav 3-SzulfamoiI-4-kI0r-5-[ß-(l-pirroiil)-etil]-ben/oe savat (16 g = 30 mmól) hexametil-foszforsav-triamidban (f fexametapol; 60 ml) oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk egy tiofenolból (8.8 g = 8 mi) nátriumhidro xidból (4.8g) és vízből (10 ml) készített oldathoz, és nitrogénatmoszférában 8 órán keresztül a víz és a tiofenolfelesleg eltávolítása közben 130 -ra melegítjük, e/f követően jeges vízre öntjük, és 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. Etilacetáttal végzett többszöri extraháiás. az extrakciósoldatok vízzel való mosása, a sav hidrogén-karbonát-oldattai való extrahálása, megsavanviiás. etilaeetátban való újbóli felvétel, szárítás és ciklohexán hozzáadása után olyan nyersterméket kapunk, amely etilacetát. kloroform és petroléter elegyéből végzett kétszeri átkristályositás után 191 193 -on olvad. A 3-szulfamoil-4-kl0r-5-[ß-< I -pirrolil km it |-hen/oesa\ kíindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
