177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
5 177298 6 rek, így az 1,4-diacetoxi-butadién és az ilyen jellegű vegyes származékra például a 2-klór-5-alliloxi-tetrahidrofurán. A találmány szerinti reakciót önmagában ismert módon, valamely oldószer jelenlétében vagy távollétében és/ vagy valamely járulékos reagens jelenlétében — amely például egy 1,4-dioxo-bután-származéknak a reakcióképes alakká történő átalakítására képes — végezzük, ilyen reagens például valamely sav; a reakciót, amennyiben szükséges. hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy inertgáz-, így nitrogénatmoszférában végezzük. így például valamely II általános képletű kiindulóanyagot egy, adott esetben helyettesített szukcinaldehiddel vagy ennek acetáljával, különösen egy 2,5-diszubsztituált tetrahidrolüránnal, amely 2- és 5-helyzetben éterezett hidroxilcsoportot tartalmaz, mint a 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán. például jégecetben végzett melegítéssel reagáltathatunk, az N. Clauson-Kaas és Z. Tyle [Acta Chem. Scand. 6, 667 (1952) és 6, 867 (1952)] által kidolgozott eljárás analógiájára. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges, adott esetben helyettesített 1,4-dioxo-butánok és származékai ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, például oly módon állíthatjuk elő, hogy P. W. Feit szerint [J. Med. Chem. 14, 432 (1971)] kapható II általános képletű vegyületeket, ahol R(, jelentése aminocsoport és n jelentése 0, diazóniumkloriddá alakítjuk át, és ezt valamely megfelelő olefines karbonsavszármazékkal, előnyösen egy megfelelő amiddal vagy nitrillel, például akrilamiddal, akrilnitrillel vagy metakrilamiddal, előnyösen 50 C alatti hőmérsékleten és valamely megfelelő katalizátor. például réz(II)-klorid jelenlétében reagáltatjuk. Az így kapott 2-klór-2-karbamoil-alkil- vagy -2-cián-alkil-vegyületből a klórt ismert módon, például cinkkel és jégecettel végzett redukcióval elimináljuk. A reakció során kapott 2-cián-alkil-, illetve 2-karbamoil-alkil-vegyületnél vagy savamid-lebontást végzünk, például Hofmann vagy Schmidt szerint, eközben az alkil-lánc egy szénatommal megrövidül, vagy pedig a nitril- vagy amidcsoport redukciójával — amit például hidrogénnel platinaoxid jelenlétében jégecetben vagy Raney-nikellel végzünk — alakítjuk át a II általános képletű aminokká. Ilyen módon előnyösen állíthatók elő olyan II általános képletű aminok, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4. Azok a II általános képletű aminok, ahol n jelentése 1. előnyösen előállíthatok oly módon, hogy a fentiekben említett diazóniumsókat Sandmeyer szerint egy alkálifémcianiddal reagáltatjuk, és a kapott nitrilt redukáljuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy W. F. Beech szerint (J. Chem. Soc., 1954, 1297) a diazóniumsókat formaldoximmal reagáltatjuk, ekkor a keletkezett aldoxim még a reakciókörülmények között víz lehasadása közben a fentiekben említett nitrifié alakul át. amely — mint említettük — redukálható. Az I általános képletű vegyületeket egy további eljárásváltozattal úgy állíthatjuk elő, hogy b) valamely III általános képletű vegyületben — ahol A jelentése funkcionálisan átalakított karboxilcsoport. Rr X, Pj és n jelentése a fenti —, az A csoportot szolvolízissel szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben elvégezzük a fentiekben megadott járulékos reakciólépéseket. Az A csoport jelentése különösen valamely észterezett karboxilcsoport, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy a-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport. például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-. benziloxi-karbonilvagy difenil-metoxi-karbonil-csoport, továbbá egy amidált karboxilcsoport, így az adott esetben N-helyettesített karbamoilcsoport vagy ciáncsoport. Az A csoport átalakítását a szabad karboxilcsoporttá önmagában ismert módon végezzük, szolvolízissel, különösen hidrolízissel, savas vagy előnyösen gyengén lúgos közegben. A III általános képletű kiindulóanyagok önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy c) valamely IV általános képletű pirrolilszármazékot - ahol Hal jelentése egy halogénatom. P, és n jelentése a fenti — egy V általános képletű vegyülettel - -, ahol M jelentése hidrogénatom vagy egy fématom — reagálta tunk, és kívánt esetben elvégezzük a fentiekben megadott járulékos reakciólépéseket. A Hal halogénatom például a fluor-, klór- vagy brómitom. míg az M fématom elsősorban valamely alkálifématom, különösen a nátriumatom. A fenti reakciót önmagában ismert módon végezzük, előnyösen valamely erősen poláros, aprotikus oldószer, például hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében és magasabb hőmérsékleten, például 100 C feletti hőmérsékleten. előnyösen 130- -160 C -on. valamint inert gáz-atmoszférában dolgozunk. A IV általános képletű kiindulóanyagok önmagában ismert módon állíthatók elő. Ilyen jellegű megfelelő kiindulóanyag például a P. W. Feit és munkatársai által leírt 3- -szulfamoil-4-klór-5-amino-benzoesav [J. Med. Chem. 13. 1071 (1970)]. A találmány szerint előállítható szabad vegyületek önmagában ismert módon alakíthatók át sóikká, például valamely fémsó-képző reagenssel végzett kezeléssel; ilyen fémsó-képző reagens például egy alkálifém, vagy alkálifém vegyület, például alkálifémhidrid, alkálifémamid. ulkálifémoxid vagy -hidroxid. alkálifémkarbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamely szerves karbonsav megfelelő alkálifémsója. például nátrium-a-etil-kapronát. vagy ammónia, valamely amin vagy egy megfelelő kationcserélő. A kapott sók önmagában ismert módon, például egy savas reagenssel, így egy ásványi savval végzett kezeléssel alakíthatók át a szabad vegyületté. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben említett különösen értékes vegyületekhez vezetnek. A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületeket vagy gvógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is. A találmány sze#nti gyógyszerkészítmények olyan, melegvériíeknek enterális így orális vagy reaktális . valamint parenterális beadására szolgáló készítmények, amelyek a farmakológiái hatóanyagot egyedül, vagy gvógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától és indniduális állapotától, valamint a/ alkalmazás módjától is. Az új gyógyszerkészítmények mintegy 10°o-tól mintegy 95";,-ig, előnyösen mintegy 20%-tól mintegy 90"„-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények például dózisegységalakban vannak, mint amilyenek a drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például konvencionális keverő-, granu5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
