177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
7 177298 8 láló. Jra/síro/ó. oldó vagy liofili/álási eljárásokkal állítjuk elő. így például orális alkalmazás céljára ügy kapunk gyógyszerkészítményeket. hogy a hatóanyagot szilárd vivöanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot, kívánt esetben, vagy ha szükséges, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzuk fel. Megfelelő vivőanyagok, különösen a töltőanyagok. így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit. cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így keményítőcsiriz, melyet például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő alkalmazásával készítettek; zselatin, tragant, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz. nátrium-karboxi-metil-cellulóz és vagy polivinil-pirrolidon és/vagy. kívánt esetben, szétesést elősegítő anyagok. így a fentiekben említett keményítők. továbbá karboxi-metil-keményitő. térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav, vagy ennek egy sója, így a nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályo/ó- és kenőanyagok, például a kovasav. talkum. sztearinsav. vagy ennek sói. így a magnézium- vagy kalciumsztearát. és vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat megfelelő. adott esetben gyomornedv-ellenálló bevonatokkal látjuk el. ennek során többek között tömény, adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont. polietilén-glikolt és/vagy titándioxidot tartalmazó cukoroldatot alkalmazunk, továbbá megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerkeverékkel készített lakkoldatokat használunk. Gyomornedv-álló bevonatok előállítására megfelelő cellulóz-készítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait alkalmazzuk. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezékek vagy pigmentek adhatók, például különböző hatóanyagdózisok azonosítására vagy megjelölésére. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készített kemény kapszulák, valamint a zselatinból készült lágy, zárt kapszulák, amelyek lágyítót. így glicerint vagy szorbitolt is tartalmaznak. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában tartalmazhatják. például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal. így keményítőkkel és/vagy csúsztató szerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffmolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált ; ezekhez is adagolhatok stabilizátorok. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak egy kúp-alapmasszávai alkotott kombinációjából állnak Kúp-alapmasszaként például természetes vagy mester^ ecs trigliceridek. paniftin-s/énhidrogének. polietilén-glikolok vagy magasabb molekulasúlyú alkanolok alkalmasuk. Alkalmazhatók továbbá rektáiis zselatin-kapszulák is. amelyek a hatóanyagnak egy alapmasszával alkotott kombinációjából állnak; az alapmassza anyagaiként pékiául folyékony trigliceridek. polieiilén-glikolok vagy para 'fin-szénhidrogének jönnek számításba. Parenterális adagolás céljára elsősorban valamely vízoldékony alakban, például egy vízoldékony só alakjában lévő hatóanyag vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói. így megfelelő olajos injekciós .szuszpenziók, alkalmasak: ezeknél megfelelő lipotil oldószereket alkalmazunk. vagy vehikulumot. így zsíros olajokat, például szezámolajat. vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket. Vizes injekciós szuszpen/iók is készíthetők, ezek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriumkarboxi-metil-eellulózt. szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. Az alábbi példák kapcsán közelebbről is ismertetjük a találmányt, ezek azonban az oltalmi kört semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celsius fokokban értendők. A kitermelés 65—95"„. 1. példa 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[l-pirrolil]-benzoesav 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-amino-benzoesav [3.08 g = 10 mmól; P. W. Feit, J. Med. Chem. 14,432( 1971 )] 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran ( 1,32 g = 10 mmól ) és 5 ml jégecet keverékét olajfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percig melegítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és etilacetátból át kristályosítjuk; a vegyület 209 210 -on olvad. 2. példa 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-( i -pirroliij-etilj-benzoesav 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-amino-etil]-benzoesav-hidroklorid ( 1.86g = 5 mmol) 10 ml hexametil-foszforsav-miamiddal (Hexametapollal) készített szuszpenzióját 90- 100 -on oldjuk, összekevetjük 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal (0.7 g = 5,5 mmól), és 20 percig ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük, jégecettel megsavanyítjuk, etilacetáttal exíraháljuk, az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, szilikagélen szűrjük, bepároljuk, benzolban kétszer felvesszük és bepároljuk. Barna gyantát kapunk, amelyet 20 ml benzolban felveszünk, 5 ml ciklohexán hozzáadása után szűrünk, és ciklohexán további adagolásával kristályosítunk, A nyersterméket (olvadáspont 205—209 C", bomlik) etilacetát és ciklohexán elegyéből többszöri átkristályosítással tisztítjuk; olvadáspont 216—2i8‘ (bomlik). A kiindulóanyagként alkalmazott 3-szulfamoiI-4-fenoxi-6-(ß-amino-etil)-benzoesav-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-amino-benzoesavból (15,6 g = = 50 mmól; P. W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971)], 50 ml jégecetből és 12 ml tömény sósavból készített oldatot 0 5 hőmérsékleten, 3,5 g nátriumnitrit 25 ml vízzel készített oldatának beesepegtetésével diazotálunk ( 15 perc). 30 percig utánkeveijük, majd akril-amid (3.55 g = 50 mmól) 40 ml acetonnal készített oldatával és rögtön ezután 2,5 g réz(II)-kloriddal (CuCT 2IFO) elegyítjük. majd az olívzöld s/ínü oldatot lehetőleg gyorsan 40 -ra melegítjük, ekkor gyenge exoterm reakció közben heves nitrogéngáz-fejlődés indul meg. A hőmérsékletet hűtőfürdő alkalmazásával 40—45 -on tartjuk. A nitrogéngáz-iejlődés befejeződése után (15 perc) még 30 percig 40 -on tartjuk a reakciókeveréket, ezt követően vákuumban eltávolítjuk az acetont, a vizet és a jégecetet. A gyantás maradékot 2 n sósav-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. a két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etilacetáttal kétszer kirázzuk. Az etilacetátos fázist vízzel végzett mosás után szárítjuk, szüljük és bepároljuk: nyers 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-(ß-karbamoil-ß-ki0retii)-benzoesavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozunk. Az említett nyerstermék 8,5 g mennyiségét 25 ml jég5 10 15 20 25 30 15 40 45 50 55 60 65 4
