177287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinil-aminoalkiléter-származékok előállítására
Il 177287 gokkal, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával készíthetünk. A drazsébevonat több rétegből is állhat, és ehhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. 5 A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ízesítőanyagokat, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, aromákat, például vaníliát vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezek a készítmények szuszpenziós segédanyagokat, például nátriumkarboxime- 10 tilcellulózt vagy tartósítószereket, például parahidroxibenzoátokat is tartalmazhatnak. Kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot iiiers hordozóval, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. 15 Kúpok előállítására a hatóanyagot hordozóanyaggal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikolokkal, illetve származékaikkal keverjük össze. A találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja felnőtteknél 5—100 mg, előnyösen 10—80 mg. 20 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítása. 25 I. példa 4-Benzil-6-metil-1,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-ol 296 g (2 mól) 3-metilszulfonil-2,5-dihidrofurán és 692 g (4 mól) 2-benzil-4-metiloxazol keverékét 20 óra hosszat 30 150 -on melegítjük. Lehűléskor a reakciókeveréket 1 liter metilénkloridban szuszpendálunk. Az oldat reagálatlan oxazolt nem tartalmaz. Az oldatlan rész 4-benzil-6-metil-l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-ol és 3,4-dimetilszulfoniltetrahidrofurán keveréke, amelyeket 1,35 liter nitrometán- 35 nal digerálva szétválasztunk. Az oldatlan anyag 186 g 4- -benzil-6-metil-l ,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-ol. Olvadáspontja 212—214°. Metanolból átkristályosítva 215°-on olvad. A vízből átkristályosított hidroklorid 251°-on olvad. 40 A reakciót 3-etilszulfonil-2,5-dihidrofuránnal vagy 3-fenilszulfonil-2,5-dihidrofuránnal is végezhetjük. II. példa 4-Benzil-6-etil-l ,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-ol 45 a) 2-Benzil-4-etiloxazol 128 g (0,5 mól) fenilacetimido-ciklohexilészter-hidrokloridot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 23 g (0,25 mól) 2-ketobutanol és 100 g N,N-dimetilanilin keverékéhez. 50 Ezután 2,5 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd lehűlés után hozzáadunk 250 ml, 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. 9,5 g 2-benzíl-4-etfloxazolt kapunk. Forráspontja 0,2 Torr nyo- 55 máson 74—76°. b) b) 9,4 g (50 mmól) 2-benzil-4-etiloxazolt és 29,6 g (200 mmó!) 3-metiIszulfonil-2,5-dihidrofuránt 15 óra hosszat 150 -on melegítünk. A reagálatlan szulfont kisvákuumban 60 eltávolítjuk. A maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük, az oldatlan részt leszívatjuk és a szüredéket 150 ml, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az alkalikus oldatot semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldat bepárlása után 6,2 g 4-benzil-6-etil- 65-1,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-olt kapunk. Olvadáspontja nitrometánból átkristályosítva 148c. III. példa 4,6-Dibenzil-l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-ol 44 g (150 mmól) 2,4-dibenzil-5-etoxioxazolt és 210 g (3 mól) 2,5-dihidrofuránt 8 óra hosszat 180°-on melegítünk. A 2,5-dihidrofurán feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az oldatlan maradékot etanolból átkristályosítva 17,6 g 4,6-dibenzil-l,3-dihidro-furo[3,4-c] piridin-7-olt kapunk. Olvadáspontja 204—205°. Az I általános képletű vegyületek előállítása. 1. példa a) 12,1 g (50 mmól) 4-benzil-6-metil-l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-olt 40 ml vízmentes dimetilszulfoxidban szuszpendálunk és 1,75 g (60 mmól) nátriumhidrid (85%-os olajban) hozzáadásával 20°-on nátriumsójává átalakítjuk. A hidrogéngáz fejlődés befejeződése után az oldathoz hozzácsepegtetünk 8,1 g (75 mmól) frissen desztillált ß-dimetilaminoetilkloridot és 15 óra hosszat 10°-on állni hagyjuk. A dimetilszulfoxidot kisvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, a sókat és a reagálatlan piridinolt híg nátriumhidroxid-oldattal kimossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot híg sósavval hidrokloridsóvá átalakítjuk és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 10,0 g (4-benzil-6-metil--l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-il)-ß-dimetilamino-etiléter-biszhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 213—214°. b) 12,1 g (50 mmól) 4-benzil-6-metil-l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-olt feloldunk 25 ml, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatban. A vizet csökkentett nyomáson 100°-on ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml hexametilfoszforsavtriamidot tartalmazó 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A reakciókeverékhez hozzácsepegtetünk 8,1 g (75 mmól) frissen desztillált ß-dimetilamino-etilkloridot és 10 óra hosszat forraljuk. A tetrahidrofurán ledesztillálása után az a) pontban megadott módon feldolgozzuk. 9,3 g (4-benzil-6-metil-1,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-il)-ß-dimetilamino-etiléter-biszhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 213—214°. Az 1. példával analóg módon eljárva állítjuk elő az I általános képlet keretébe tartozó, X általános képletű vegyületeket,- amelyeket a 2. táblázatban adunk meg. 2. táblázat 3 íq3 O, R] R2 R3 R4 Olvadáspont, °C 1. —CH, —CHaOCHz— QH5CH2— 213—214 2. —CH, —CHjOCHj— QH5— 161—163 3. —CH, —CH2CH2CH2~ 198 4. példa 12,1 g (50 mmól) 4-benzil-6-metil-l,3-dihidro-furo-[3,4- -c]piridin-7-olt az 1. példa a) pontjában megadott módon nátríumsójává átalakítunk, majd 10,2 g (75 mmól) ß-dietilamino-etilkloriddal reagáltatjuk. Az előzőekkel analóg módon feldolgozva 12,6 g (4-benzil-6-metil-l,3-dihidro-furo[3,4-c]piridin-7-il)-ß-dietilammo-etileter-biszhidroklori-6
