177287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinil-aminoalkiléter-származékok előállítására

9

177287

10

ennek jelentkezését antiaritmiás szerrel adagtól függően késleltethettük.

A vizsgált anyagok adagjának logaritmusa (mg/kg) és azaconitin-infúziós idő viszonylagos késleltetése (A%) közötti lineáris összefüggés kvantitatív kiértékeléséhez meg- 5 határoztuk azt az adagot, ami az infúziós időt 50%-kal meghosszabbítja (ED 50?;,). Összehasonlító vegyületként az antiaritmiás szerként ismert chinidint használtuk.

A vegyületek akut toxicitását 10 vagy 20, 20—26 g-os nőstény egérrel (Swiss-törzs) határoztuk meg intraperito- 10 neális beadással. Az LD5() az az adag, aminek hatására az állatok 50%-a 24 órán belül elpusztul (probit-analízis).

Az eredményeket ismertető 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a ehinidinhez képest 7,5-szer nagyobb antiaritmiás hatásuk van ( 1. táblázat. 47. példa). A vegyületek további előnye, hogy a maximális adag hatása 1,2 3,4-szer (43. és 34. példa) nagyobb, mint a chinidiné, azaz a vizsgált vegyületek aconitin-antagonizmusa sokkal kifejezettebb, mint a chinidiné.

A halálos adag (LD 50) és az antiaritmiás hatásos adag (ED 50%) hányadosaként kapott terápiás szélesség azonos vagy 4,1-szer nagyobb, mint a chinidiné (68. és 47. példa).

1. táblázat

Antiaritmiás hatás és akut toxicitás

Antiaritmiás hatás 1 )

Példa

Hatásos adag

Adag

Maximális hatás 4)

Akut toxicitás LD 50

Terápiás szélesség 7)

ED 50?o 2)

R. H. 3)

A"„ 5)

R. M. H. 6)

chinidin

42,3

1,00

215

133

1,00

180

4.26

1.

31,0

1,36

68,1

184

1,38

kb. 147

kb. 4,74

18.

9,82

4,35

215

295

2,22

170

17.31

25.

15,9

2,67

100

195

1.47

137

8,62

29.

18,1

2,34

215

271

2.04

104

5.75

32.

14,9

2,84

215

319

2,40

98,3'

6,60

34.

28,9

1.46

215

457

3,44

139

4.18

36.

21,0

2,01

100

219

1,65

180

8.57

43.

28,5

1,48

46,4

154

1.16

kb. 147

kb. 5.16

47.

5,66

7.47

100

358

2,69

99,3

17.54

52.

16,0

2,64

215

225

1,69

104

6.50

55.

12,2

3,47

100

333

2,50

82,2

6.74

57.

11.3

3.74

100

261

1.96

88.9

7.86

58.

18,8

2,27

100

186

1,40

114

6,06

60.

21,1

2,00

100

246

1,85

101

4,79

61.

9,2

4,60

46,4

298

2,24

73,9

7,95

64.

21,2

2,01

100

317

2,38

156

7,36

69.

23,0

1,84

464

218

1,64

107

4,65

68.

15,8

2,70

100

241

1,81

kb. 68,1

kb. 4,31

1) aconitinaritmia, patkányon

2) perorális adag (mg/kg), ami az aconitininfúziós időt (perc) 5()"„-kal növeli

3) R. H. = relatív hatás, chinidin = 1,00

4) legnagyobb nem-toxikus adag hatása

5) az aconitin-infúziós idő meghosszabbodása A?„

6) R. M. H. = maximális relativ hatás

7) LD 50 ED 50",,

A táblázat eredményeiből kitűnik, hogy rendkívül előnyösek azok az 1 általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, amelyek képletében R1 2 3 ntetiî-, etil- vagy benziicsoportot, R- és R ' az alkilcsoportban 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot vagy együtt 2-oxa-trimetilén-csoportot. R4 benziicsoportot, A adott esetben metilcsoporttal szubsztituál 13—5 szénatomos alkilénláncot vagy 2-hidroxi-l,3-propilén-csoportot és R5 hidrogénatomot vagy 1-—4 szénatomos alkilcsoportot és R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Az új vegyületekeí tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozó-, higítószerekkel és gyógyszerészeti segédanyagokkal a kívánt beadási módnak megfelelően, alkalmas hatóanyag-tartalommal ismert módon állítjuk elő.

Az előnyös készítmények perorális beadáshoz alkalmasak. Ezek a készítmények például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy depókészítmények.

Természetesen parenterális beadáshoz alkalmas készítmények, például injekciós oldatok vagy infúziós oldatok is 50 előállíthatok. A készítmények közül még példaképpen megemlíthetjük a kúpokat is.

Megfelelő tahlettákat például a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, így iners hígítószerekkel, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, mamuttal, polivinilpirrolidonnal. 55 kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, széteséstelősegítő adalékokkal, például kukoricakeményitővel, alginsavval vagy polivinilpirrolidonnal. kötőszerekkel. például keményítővel vagy zselatinnal, esúsztatószerekkel. például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és - 60 vagy depóhatást biztosító anyagokkal, például karboxipolimetilénnel, karboximetileellulózzal. eelluló/aeetátftaláttal vagy polivinilacetáttal való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak.

Drazsékat a tablettákkal analóg módim előállított ma- 65 goknak a drazsébevonatokhoz szokásosan használt anya-