177280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antrakinon-származékok előállítására
5 177280 6 mazhatnak. A hatóanyag mennyisége előnyösen körülbelül 2 és 50 mg/kg testsúly napi adag lehet, különösen előnyösen körülbelül 2 és 30 mg/kg napi adag. A megfelelő és hatásos kezeléshez a hatóanyagot hatásos mennyiségben alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal egységnyi gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. Egy készítményegység például a hatóanyagot körülbelül 0,1 és 400 mg között, előnyösen körülbelül 1 és 30 mg között tartalmazhatja. Arányokban kifejezve a hatóanyag általában körülbelül 0,1 és 400 mg/ml hordozóanyag közötti mennyiségben van jelen. Olyan készítményekben, amelyek további hatóanyagot tartalmaznak, ezek mennyisége a szokásos adag lehet és a beadás módja is meghatározó. A rákbetegségek visszafejlesztésére és enyhítésére például intraperitoneális beadást használhatunk. A beadás egyszeri intravénás adaggal vagy ismételt napi részadagokkal történhet. Öt-tíz napon keresztül beadott napi adagok általában kielégítők. Lehetséges csak napi egy adag beadása vagy a kezelés váltakozó napokon vagy ritkábban. Amint az ajánlott adagokból látható, a beadott hatóanyag menynyisége elegendő a leukémia vagy hasonló kór visszafejlesztésére vagy enyhítésére anélkül, hogy a rákbetegek a citotoxikus hatás mellett a hátrányos mellékhatásoktól kifejezetten szenvednének. A farmakológiai vizsgálatokból kitűnik. amelyeket egereken végeztünk és olyan bázist használtunk. amelyben R etiléncsoportot jelent, hogy bizonyos toxicitás jelentkezik körülbelül 50 mg/kg-nál és a toxicitás növekszik 50 és 100 mg/kg között. Ennek ellenére a 100 mg/kg-ig terjedő napi adagok az előnyös tartományba esnek. különösen, ha különböző módon és különböző antrakinon vegyületet vagy sóikat adjuk be. A rákbetegségek alatt itt a vér rosszindulatú megbetegedéseit. például leukémiát, valamint egyéb tömör és puha rosszindulatú daganatot, például melanokarcinómát, tüdőkarcinómát és emlődaganatot értünk. A visszafejlesztés és enyhítés a daganat vagy a kór egyéb megnyilvánulásának megállítását vagy késleltetését jelenti a kezelés nélküli betegség kifejlődéséhez viszonyítva. A farmakológiai vizsgálatok során az új vegyületek hatásos és toxikus adagjának meghatározásához kísérleti állatként egereket használtunk. Természetesen a találmány szerint előállított készítmény fejlettebb emlősök, beleértve az embereket is, rákos megbetegedésének kezelésére és gyógyítására is alkalmas. A fejletlenebb emlősökkel végzett kísérletek eredményei azt igazolják, hogy az új vegyületek lényegében toxikus szint alatti mennyiségben hatékonyak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek, valamint ezeket tartalmazó készítmények előállítását. A példákban ismertetjük a vegyületek hatékonyságát kísérleti állatokon leukémiaszerű daganatok kezelése esetén. 1. példa A bázis előállítása 121 g para-leuko-kinizarint vagy 2,3-dihidro-l,4-dihidroxi-antrakinont és 300 ml etilalkoholt 1 literes lombikba helyezünk. A keveréket homogén zaggyá keverjük, majd hozzáadunk 124 g N-aminoetiletanolamint. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 75—80 C-ra melegítjük, és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Miközben a hőmérsékletet 75—80 C-on tartjuk, a keverékbe levegőt vezetünk, amíg a leuko-termek oxidálódik, és ezt a tennék teljes oldódása jelzi. Az oldatot 10 C-ra hűtjük. szűrjük, etilalkohollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 138 g. Az 1,4-bisz[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-9.10-antracéndion olvadáspontja 152—153 C. További bázisokat állíthatunk elő, ha az N-aminoetiletanolamin helyett N-aminometilmetanolamint, N-aminopropilpropanolamint vagy N-aminobutilbutanolamint használunk. 2. példa Só előállítása Az 1. példa szerint előállított bázist savval, például ecetsavval vagy sósavval semlegesítve sót kapunk. Az 1. példa szerint előállított, szárított termékhez (készül N-aminoetiletanolaminnal), híg, vizes ecetsav feleslegét adjuk. A keveréket 50 C-ra melegítjük, és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután kloroform feleslegét adjuk hozzá, és a fázisok szétválása után a szerves fázist kiöntjük. Az l,4-bisz[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-9.10- -antracéndion-diacetátot vákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 101—102 C (lezárva hevítve). Infravörös spektruma (nujolban): 2960. 2900, 2850, 1710, 1630, 1570, 1550, 1450, 1510, 1370, 1300, 1260, 1170. 1080, 1040, 1010. 715 cm~!. 3. példa Injekciós készítmény előállítása A 2. példában kapott 10 g diacetát-sót feloldjuk 1 liter fiziológiás nátrium-klorid oldatban, és így 10 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatot kapunk. A készítmény 5 ml-nyi adagja 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A különböző bázisokból és sóikból a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel oldatok készíthetők. Elsősorban a szabad bázisok oldékonyságát felületaktív adalék, például hidroxipropilcellulóz növeli. 4. példa Porkészítmény előállítása Az 1. példában kapott 10 g szabad bázist (készül N-aminoetiletanolaminnal) 190 g glicerinben eloszlatunk. A kapott por 1 g-ja 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A szokásos gyógyszerészetileg elfogadható diszpergálószerekkel porok készíthetők. A por egyéb hatóanyagokkal is összekeverhető, és ismert módon kapszulázható. 5. példa CDF, törzsből származó, 6 hím egérnek a 0. napon intraperitoneális injekcióban 10*’ sejt L—1210 limfolid leukémiás sejtet adtunk. Az 1. naptól kezdve és 9 napon keresztül minden nap mindegyik állatnak intraperitoneális injekcióban 250 mg/kg testsúly 1. példa szerinti vegyületet adtunk hidroxipropilcellulóz (Kluccel) hordozóban. Öt nap múlva a 6 állat közül 5 élt. Az átlagos túlélési idő a kezelt állatoknál 6,5 nap volt, míg a kontroli-csoport 9,9 napig élt. 6—11. példák Az 5. példa szerinti vizsgálatot 6-6 egérből álló csoportokon és kontroli-csoporton végeztük az 1. táblázatban megadott adagokkal. Az átlagos túlélési időt az 1. táblázatban adjuk meg. A kísérletet 30 napig folytattuk. s 10 15 20 25 30 55 40 45 50 55 60 65 3
