177271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a neamin 6-O és 3'- O- D-glikozil-analógjainak előállítására
5 177271 6 dául a megfelelő bromiddal vagy kloriddal). A cukorvegyületek a hidroxil-csoportokat célszerűen acetil-csoporttal védett formában tartalmazzák, a hidroxil-csoportokhoz azonban védőcsoportként benzil-csoportok is kapcsolódhatnak. Ez utóbbi védőcsoportokat a reakció lezajlása után hidrogenolízissel távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárás 5. lépésében oldószerként célszerűen nitrometánt alkalmazunk, a katalizátorként felhasznált higany(II)-cianid ugyanis ebben az oldószerben viszonylag jól oldódik. Oldószerként továbbá etilacetátot, acetonitrilt és dimetilformamidot is felhasználhatunk, tekintettel arra, hogy a higany(II)-cianidot ezek a vegyületek is megfelelő mértékben oldják. Higany(II)-cianid helyett katalizátorként egyéb higany(II)-sókat, például higany(II)-bromidot vagy higany(II)-kloridot, továbbá higany(II)-oxidot is felhasználhatunk. Katalizátorként ezüstsókat, így ezüstkarbonátot, ezüstperklorátot és hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás 5. lépését körülbelül szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Teljes mértékű reakció biztosítása céljából a cukor-bromidot vagy -kloridot fölöslegben alkalmazzuk. 1 mól (5) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mól, előnyösen azonban körülbelül 10 mól cukor-bromidot vagy -kloridot használunk fel. A cukorvegyületeket azonban nem alkalmazhatjuk túl nagy fölöslegben, ebben az esetben ugyanis a termék elkülönítésével kapcsolatban nehézségek lépnek fel. A találmány szerinti eljárás 6. lépésében a (6) általános képletű vegyületek védőcsoportjait hasítjuk le. Az észtereket és az amino-védőcsoportokat előnyösen egyszerre távolítjuk el hidrolitikus úton. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (6) általános képletű vegyület metanollal készített oldatát 2 n nátriumhidroxid-oldat jelenlétében körülbelül 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a (7) általános képletű vegyületet ismert ioncserés módszerekkel elkülönítjük. Nátriumhidroxid helyett egyéb erős bázisok, például káliumhidroxid, báriumhidroxid vagy ammóniumhidroxid vizes oldatait is felhasználjuk. Az eljárásban 2 n-nál hígabb vizes lúgoldatokat is alkalmazhatunk. A védőcsoportok szelektív lehasításának biztosítására előnyösen nem alkalmazunk 2 n-nál lényegesen töményebb lúgoldatokat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket ismert módon l-N-(a-hidroxi-w-amino)-acil-származékaikká alakíthatjuk. Az így kapott vegyületek — amelyeket a következőkben 1-N-AHBA-származékoknak nevezünk — fokozott antibiotikus aktivitással rendelkeznek, és az alapvegyületeknél kevésbé dezaktiválódnak enzimek hatására. Az új 1-N-AHBA-származékokat ennek megfelelően az alapvegyületekével azonos hatásterületen antibiotikumokként alkalmazhatjuk. Az 1-N-AHBA-származékok előállítása során a fent ismertetett módon előállított új vegyületeket 3—5 szénatomos, az a-helyzetben L-konfigurációjú hidroxil-csoportot es az co-helyzetben amino-csoportot tartalmazó karbonsavakkal reagáltatjuk. Az így előállított termékek a (XII) általános képletnek felelnek meg — ahol X és Y egyike hidrogénatomot, másika pedig szubsztituált glükozil-csoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2. Az 1-N-AHBA-származékok előállításának első lépéséhe*1 az alapvegyület 6’-helyzetű amino-csoportjára védőcsoportot viszünk fel például oly módon, hogy az aminoglükozidot vizes dimetilformamidban N-benziloxikarbonil-szukcinimiddel reagáltatjuk. Az így kapott 6’-N-benziloxikarbonil-aminoglükozidot ezután a kívánt karbonsavval vagy reakcióképes származékával szelektíven 1 -N-acilezzük. Reagensként például L-(-)-y-benziloxikarbonilamino-a-hidroxi-vajsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert használhatunk fel, és a reakciót víz és etilénglikol-dimetiléter elegyében hajthatjuk végre. A kapott vegyület benziloxikarbonil-védőcsoportjait hidrogenolízissel hasíthatjuk le; hidrogénátvivő katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. Az eljárást a J. Antibiotics 25, 695 (1972) közlemény és a 3 781 268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az 1-N-AHBA-származékokat az Adv. Appl. Microbiol. 18, 174 (1973) közleményben ismertetett módszerrel is előállíthatjuk. Az 1-N-AHBA-csoportot a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként felhasznált (1) képletű neaminba is beépíthetjük. Az 1-N-AHBA-neamint a J. Antibiotics 26, 365, 351 (1973) közlemények ismertetik. Ebben az esetben a 3’-0- és 4’-()-észter előállításával egvidőben az ot-hcly/etű hidroxil-csoportot p-nitro-benzoilkloriddal védenünk kell. A védőcsoportot a reakció lezajlása után a korábban ismertetett módszerekkel távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárás 5. lépésében reagensként glükozilhalogenideket használunk fel. A glükoziihalogenidek a Wolfrom és Szarek: „The Carbohydrates” című szakkönyv (szerk.: Pigman és Horton, kiadó: Academic Press, New York, 1972) 1A. kötetének 239. oldalán található meghatározás szerint „olyan szacharid-származékok, amelyekben az aldóz vagy a ketóz anomer centrumában lévő hidroxil-csoport helyén halogénatom található”. A találmány szerinti eljárásban reagensként olyan, a fenti meghatározásnak egyébként megfelelő glükozilhalogenideket használunk fel, amelyek (a) 5—8 szénatomot tartalmaznak, és a szénatomokhoz a hidroxil-csoportok változó konfigurációban kapcsolódhatnak; (b) az la- vagy lßhelyzetben klóratomot vagy brómatomot tartalmaznak; (c) a jelenlévő hidroxil-csoportokat acilát-csoportok (így acetát- vagy benzoát-csoportok) formájában vagy benziléter-csoportok formájában tartalmazzák ; és (d) a glükozilhalogenidek amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-cukor-származékok, például 2-amino-2-dezoxi-, 3-amino-3- dezoxi-, 4-amino-4-dezoxi-, 5-amino-5-dezoxi-, 6-amino-6-dezoxi- vagy 2,6-diamino-2,6-didezoxi-cukor-származékok, illetve a megfelelő N-monoalkil- vagy N,N-dialkil-vegyületek lehetnek. A glükozil-halogenidek kémiáját a „The Amino Sugars” című szakkönyv (kiadó: Academic Press, New York, 1969) 1A. kötete, valamint az „Advances in Carbohydrate Chemistry” című szakkönyv (kiadó : Academic Press, 1955) 10. kötetének 247 —254. oldala részletesen ismerteti. A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasználható glükozilhalogenidek a (II) és (III) általános képleteknek felelnek meg — ahol Z jelentése klóratom vagy brómatom, és R, jelentése hidroxi-csoport vagy acetoxi-csoport. Reagensként előnyösen alkalmazhatjuk azokat a (II) és (III) általános képletű glükozilhalogenideket, amelyekben Z klóratomot vagy brómatomot jelent, és R, jelentése acetoxi-csoport, vagy a (II) és (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIII) és (XIV) általános képletű származékokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
