177271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a neamin 6-O és 3'- O- D-glikozil-analógjainak előállítására
3 177271 4 Chem. Soc. Japan 42, 537 ( 1969) szakcikk adatai szerint a benziloxikarbonil-védőcsoportot hordozó neamin ketálozása során monoketálok elegye képződik, amelyből az egyes komponensek csak igen nehezen különíthetők el. A korábbiakban röviden ismertetett hat eljárási lépést az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett 5. lépésben az áttekinthetőség érdekében egy meghatározott cukor-rész kapcsolását szemléltetjük, megjegyezzük azonban, hogy ugyanezzel a módszerrel tetszés szerinti más cukor-részeket is kapcsolhatunk a védett neamin-molekulához. A fent ismertetett új aminoglükozid-antibiotikumok előállításához kiindulási anyagként neamint használunk fel. Az eljárás első lépésében a neamin négy amino-csoportjára védőcsoportokat viszünk fel. Különösen előnyös védőcsoportnak bizonyult a trifluoracetil-csoport. A trifluoracetil-védőcsoportokat hordozó neamint általában úgy állítjuk elő, hogy a neamint acetonitriles szuszpenzióban, szerves bázis, például trietilamin jelenlétében trifluorecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A trifluorecetsavanhidridet 15 ±5 C'-on, körülbelül 30 perc alatt adagoljuk be, majd a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott terméket etilacetátos extrakcióval és etanolból végzett kristályosítással különítjük el. A védett amino-csoportokat hordozó neamin előállításához trifluorecetsavanhidrid helyett pentafluorpropionsavanhidridet, továbbá S-etil-trifluortioacetátot is felhasználhatunk. Oldószerként acetonitril helyett etilacetátot, vagy a termékeket oldó egyéb folyadékokat is alkalmazhatunk. A reakciót 0 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakcióidő a reakció hőmérsékletétől függően változik ; minél alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk, annál hosszabb időt igényel a reakció. Az 1. lépésben kapott terméket önmagában ismert módon különíthetjük el. Extrakciós oldószerként előnyösen etilacetátot használunk fel, azonban egyéb, vízzel nem elegyedő oldószereket, például butilacetátot is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás 2. lépésében az 1. lépésben kapott vegyületet 5,6-ketáljává alakítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az 1. lépésben kapott (2) általános képletű vegyületet acetonitril és trifluorecetsav jelenlétében, forralás közben 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatjuk. A reakció körülbelül 0,75 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyhez a savas katalizátor eltávolítása céljából hidroxilformájú IRA—45 anioncserélő gyantát adunk, majd a kapott (3) általános képletű monoketál-vegyületet ismert kromatográfiás módszerekkel elkülönítjük a reakcióelegyből. A 2. lépésben reagensként 2,2-dimetoxi-propán helyett egyéb dialkoxi-(rövidszénláncú)-alkánokat is felhasználhatunk. E vegyületek 1—8 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazhatnak. A rövidszénláncú alkil-csoporthoz célszerűen két azonos alkoxi-csoport kapcsolódhat, a kapcsolódó alkoxi-csoportok azonban egymástól eltérőek is lehetnek. A reagensként felhasználható dialkoxi-(rövídszénláncúj-alkánok közül példaként a következőket soroljuk fel: 2,2-dietoxi-propán, 2,2-dipropoxi-propán, 2,2-dibutoxi-propán, 2,2-dipentoxi-propán, 2,2-dihexiloxi-propán, 2,2-diheptiloxi-propán, 2,2-dioktiloxi-propán, dimetoxi-metán, 3,3-dimetoxi-pentán, 4,4-dimetoxi-heptán, 2-etoxi-2-metoxi-propán. A 2. lépésben savas katalizátorként trifluorecetsav helyett p-toluolszulfonsavat, továbbá erős ásványi savakat, így sósavat vagy kénsavat is felhasználhatunk. Ügyelnünk kell arra, hogy a savas katalizátort ne alkalmazzuk túl nagy mennyiségben, ebben az esetben ugyanis a kívánt monoketál-vegyület helyett diketál-vegyület képződik. A diketál-vegyületeket ismert módon, szelektív metanolízissel alakíthatjuk át a megfelelő monoketálokká; reagensként metanolt és savas katalizátort, például trifluorecetsavat használhatunk fel. A 2. lépésben felhasznált savas katalizátort célszerűen úgy távolítjuk el, hogy a reakció lezajlása után az elegyhez hidroxil-formájú Amberlite IRA—45 ioncserélő gyantát adunk. A savas katalizátor megkötéséhez egyéb anioncserélő gyantákat, például Dowex 2, Dowex 20, Amberlite IRA—400, Amberlite IRA—410, Amberlite IRA—401, Duolite A—102 vagy Permutit S.l kereskedelmi nevű gyantát is felhasználhatunk. Az említett anioncserélő gyanták előállítását a Kunin: „Ion Exchange Resins” c. szakkönyv (2. kiadás, kiadó: John Wiley and Sons, Inc., 1958) 84., 88. és 97. oldala ismerteti. A 2. lépésben felhasznált savas katalizátort bázisokkal képezett oldhatatlan sói formájában is eltávolíthatjuk. A sóképzéshez bázisként például báriumkarbonátot, ólomkarbonátot vagy hasonló vegyületeket használhatunk fel. A találmány szerinti eljárás 3. lépésében a (3) általános képletű vegyületek 3’- és 4’-helyzetű hidroxil-csoportjait önmagukban ismert módszerekkel acilezzük. Acilező reagensként p-nitro-benzoilkloridot használunk fel, ebben az esetben ugyanis ultraibolya fényben látható (4) általános képletű acilezett termékek képződnek. Az acilezett termékek e tulajdonsága a találmány szerinti eljárás 5. lépése során igen előnyösen hasznosítható. Az acilezést savmegkötőszerek, például aminok, így piridin, kinolin vagy izokinolin, vagy pufferhatású sók, így nátriumacetát jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként előnyösen piridint használunk fel. A találmány szerinti eljárás 3. lépésében kapott (4) általános képletű vegyületek ketál-csoportját enyhe savas hidrolízissel hasítjuk le. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (4) általános képletű vegyületek körülbelül 66%-os ecetsavval készített oldatát körülbelül 4 órán át 65 C°-on tartjuk. A kapott (5) általános képletű vegyületeket az oldószer.eltávolítása után ismert kromatográfiás módszerekkel különítjük el. A találmány szerinti eljárás 4. lépésében ecetsav helyett egyéb gyenge savakat, például propionsavat vagy oxálsavat is felhasználhatunk. Savként csak olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek az észter-kötést nem hidrolizálják. Ha a ketál-csoport lehasításához erősebb savakat, például trifluorecetsavat, sósavat, kénsavat vagy triklórecetsavat használunk fel, a reakciót a fent ismertetettnél alacsonyabb hőmérsékleten és rövidebb idő alatt hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete a felhasznált savtól függően körülbelül 10 C° és 100 C° közötti érték lehet. A találmány szerinti eljárás 5. lépésében az (5) általános képletű vegyületeket az ismert Koenigs-Knorr módszer szerint glükozilezzük. A reakciót minden esetben vízmentes körülmények között kell végrehajtanunk. A vízmentes körülményeket előnyösen úgy biztosíthatjuk, hogy a reakcióelegyről benzolt desztillálunk le, és a reakciót vízmentes nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. Egy előnyös módszer szerint az (5) általános képletű vegyületeket higanyll)-cianid katalizátor jelenlétében, a reakcióelegy forralása közben, nitrometán és benzol elegyében reagáltatjuk a kialakítandó cukor-résznek megfelelő eukorvegyülettel (pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
