177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására

3

177261

4

R =OH; R" = CH,OH) [termeli a Streptomyces kanamyceticus ATCC 21259,21260 és21261 törzs; 3,753,973 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], gentamicin C, (R1 = CH(CH,)NHCH,; R’ = H; R3 = H; RJ = NH,; R5 = NHCH,; R(’ = OH; R~ = CH,; Rs = H), gentamicin (R1 = CH(CH3)NH,; R-=H; R3 = H ; R4 = NH,; R5 = NHCH,; R‘ = OH; R7 = CH3; R8 = H), gentamicin Cla (R1 = CH-NH,; R~ = H; R3 = H; R4 = NH2; R5 = NHCH,; R6 = OH; R = CH,; Rs = H) és gentamicin B (R'=CH,NH2; R= = H; R3 = OH; R4 = OH; R5 = NHCH,; R6 = OH; R~ = CH,; Rs = H) [termeli a Micromonospora echinospora ATCC 15837 (NRRL 2985), Micromonospora echinospora var. ferruginea ATCC 15836 (NRRL 2995), Micromonospora echinospora var. pallida ATCC 15838 (NRRL 2996) és Micromonospora purpurea ATCC 15835 törzs; 3,091,572 és 3,136,704 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], nebramicin faktor 4 (R1 = CH,NH, ; R: = OH ; R! = OH ; R4 = NH,R5 = NH,'; R6 = H; R- = OH; RR = CH,OCONH,) és faktor 5’ (R1 = CH,NH, ; R- = OH ; R3 = H ; R4 = NH,;

5 R5 = NH,; R6 = H_; R’ = OH; Rs = CH,OCONH,) [termeli a Streptomyces tenebrarius ATCC 17920 és 17921 törzs; 3,691,279 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], sisomicin (R'=CH,NH,; R- = H; R-’ = H; R4 = NH,; R5 = NHCH,; ' R6 = OHIO R = CH,; Rs = H; pontozott vonal = kettőskötés [termeli a Micromonospora inyoensis ATCC 27600 (NRRL 3292) törzs; 3,907,771 és 3,832,286 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] stb.

15 A fenti (II) általános képletű vegyületek szabad elnevezését (generic name) és a szubsztituensek jelentését az

I. táblázatban foglaljuk össze :

I. táblázat

Szabad elnevezés

R1

RR3

R4

R5

R6

R7

Rs

Pontozott

vonal

tobramicin-ch2nh,-ch,nh2-OH

H-NH,-nh2

H-OH-ch2oh

nincs

kanamicin A-OH-OH-OH-nh2

H-OH-ch2oh

nincs

kanamicin B-ch2nh2-OH-OH-nh2-nh2

H-OH-ch;oh

nincs

kanamicin C-ch2oh-OH-OH-NH,-NH.

H-OH-ch2oh

nincs

didezoxi-kanamicin B (dibekacin)-ch2nh2

H

H-nh;-nh2

H-OH-ch2öh

nincs

gentamicin Cj -CH(CH3)NHCH,

H

H-NH,-nhch3-OH-CH,

h

nincs

gentamicin C,-CH(CH3)NH2 '

H

H-nh;-nhch3-OH-Œ3

H

nincs

gentamicin Cia-ch2nh2

H

H-nh;-NHCH,-OH-CH,-Œ,-OH

H

nincs

gentamicin B-ch2nh2

H-OH-OH-NHCH,-OH

H

nincs

nebramicin factor 4-ch2nh2-OH-OH-NH,-NH, ‘

H-ch,oconh2

nincs

nebramicin factor 5’-ch2nh2-OH

H-nh;-nh;

H-OH-ch;oconh2

nincs

sisomicin-ch2nh2

H

H-nh;

NHCH,-OH

~CH3

'h

kettőskötés

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen (R jelentésében) 1—5, előnyösen 1—3 szénato- 40 mos alkil-csoportokat értünk (pl. met il-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder-butil-csoport). Az „aralkil-csoport” kifejezés 7—10 szénatomos aralkil-csoportokra vonatkozik (pl. benzil-, feniletil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport stb). 45

Az (I) általános képletű aminoglikozidok sói nem-toxikus savakkal pl. szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval, foszforsavval, szénsavval stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, maleinsawal, cit- 50 romsavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, galluszsavval stb.) képezett addíciós sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok ;

1. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramicin; 55

2. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-kanamicin A;

3. l-N-(4-hidroxi-piperidin/-4-karbonil)-kanamicin. B;

4. l-N-(4-hidroxi-piperídin-4-karbonil)-kanamicin C;

5. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-didezoxi-kanamicin B; 60

6. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamicin C,;

7. l-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamicin C2;

8. 1 -N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamicin

Q*

9. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-gentamícin B; 65

10. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-nebramicin 4 faktor;

11. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-nebramicin 5' faktor;

12. l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-sisomicín;

13. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;

14. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;

15. l-N-(3-hidroxi-pirroIidin-3-karbonil)-kanamicin B;

16. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicín C;

17. l-N-(3-hidroxí-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;

18. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C';

19. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentafflicin

20. 1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicni

C„

irt ’ .

21. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin B

22. 1 -N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin

4

faktor;

23. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin -faktor;

24. l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin;

25. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobamicm;

26. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-ka®'

micin A;

2