177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

177261

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Bejelentés napja: 1977. X. 19. (SÏ- -I600) Elsőbbsége: 1976. X. 28 (130119/1976) Japán Közzététel napja: 1981. II. 28.

Megjelent: 1982. XII. 31.

Nemzetközi osztályozás: C 07 H 15/22

Feltaláló: Szabadalmas:

i Igarashi Kikuo, vegyész, Hyogo, Japán. Shionogi and Company, Limited,

Osaka, Japán.

Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására

í

Találmányunk kiváló antimikrobás hatással rendelkező új aminoglikozik-származékok, közelebbről az 1-aminocsoporton pirrolidinkarbonsavval vagy piperidinkarbonsavval acilezett 2-dezoxisztreptamin-csoportot tartalmazó új amínoglikozid-antibiotikumok és sóik előállítására vo- 5 natkozik.

Aminoglikozid antibiotikumok antimikrobás hatását oly módon kísérelték már megjavítani, hogy a 2-dezoxisztreptamin-csoport 1-amino-csoportjára bizonyos acil-csoportokat vittek be. így pl. a kanamicin A-ból leszármazta- 10 tott amikacin esetében az 1-amino-csoportot 4-amino-2- hidroxi-vajsawal acilezték. Ismeretes, hogy az amikacin kanamicin-rezisztens baktériumok ellen hatásos, toxicitásának mértéke ugyanakkor a kanamicinével megközelítőleg azonos [Kawaguchi és tsai: J. Antibiotic, 25, 695 15

(1972); 3,781.268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1973); Fujisawa és tsai: J. Antibiotic, 27,

677 (1974)]. Azt találtuk, hogy aminoglikozid-antibiotikumok 1-amino-csoportjának pirrolidin- vagy piperidinkarbonsawal vagy N-alkilezett származékával való blokkolá- 20 sa útján az antimikrobás hatás nagymértékben fokozható és az ily módon kialakított származékok aminoglikozidrezisztens törzsekkel szemben is hatásosak.

Találmányaink tárgya eljárás (I) általános képletű új aminoglikozid-antibiotikum-származékok és sóik előállí- 25 tására (mely képletben

R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil (1—4 szénatomos)-alkil-csoport;

R1 jelentése aminômetil-, hidroximetil-, metilaminometilvagy I-metílaminoetil-csoport; 30

2

R2 R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-csoport;

R4 jelentése hidroxil-vagy amino-csoport;

R5 jelentése amino- vagy metilamino-csoport;

R7 jelentése hidroxil-vagy metil-csoport;

R8 jelentése hidrogénatom, hidroximetil- vagy karbamoiloximetil-csoport ;

a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötést jelent;

n jelentése 1 vagy 2).

A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként (II) általános képletű, 2-dezoxisztreptamín-cso portot tartalmazó amino-glikozidokat alkalmazunk tmely képletben R1—Rx jelentése a fent megadott).

A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok tobramicin (R1 = CILNH ; R2 = OH ; R-' = H; R4 = NIL ; R5 = NH,; R« = H; R7 = OH ; R8 = CH2OH) [termeli a Streptomyces tenebrarius ATCC 17920 és 17921 törzs: 3,691.279 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi Iv KI kanamicin A (R' = CH2NH2; R2 =• OH ; R3 = OH: R4-OH; R5 = NH,; R6 = 11 : R~ = OH ; R8 = C1LOH), kanamicin B (R' = CH,NH,; R2 = OH; R3 = OH; R4=NH,; R5 = NH,; R6 = H; R7 = OH; R8 = CH,OH), és kanamicin C (R1 = CI-LOH; R- = OH; R3 = OH; R4 = NH,; R5 = NH,; R4 = H; R’ = OH; R8 = CH,OH) [termeli a Streptomyces kanamyceticus ATCC 12853 és 21252 törzs; 2,931,798 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], didezoxikanamicin B (dibekacin) (R* = CH,NH,; R- = H; R’ = H; R4 = NH,; R4 = NH,; R(' = H;

177261