177239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására - alfa-acetamido-akrilsav-származékok aszimetrikus katalitikus hidrogénezésével
3 177239 4 1.2- bisz(o-anizil-2-metil-fenil-foszfino)-etán ; 1.2- bisz(o-anizil-4-etil-fenil-foszfino)-etán ; 1.2- bisz(o-anizil-3-etil-fenil-foszfino)-etán ; 1.2- bisz(o-anizil-3-fenil-fenil-foszfino)-etán. Ezek a bisz-foszfin vegyületek az aszimmetrikus hidrogénezési reakcióknál használhatók optikailag aktív enantiomorfjuk alakjában; a mező alak nem használható. Az optikailag aktív katalizátorok az I illetve II általános képletü bisz-foszfin vegyületek felhasználásával készülnek. A katalizátorok olyan aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban alkalmazhatók, amely révén legnagyobbrészt a kívánt optikai enantiomorf állítható elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a II általános képletü specifikus bisz-foszfin vegyületet használjuk fel az optikailag aktív katalizátor előállításához, akkor a katalitikus aszimmetrikus hidrogénezési reakció során váratlanul magas kitermeléssel állíthatjuk elő a kívánt optikai enantiomorfot. Az optikailag aktív katalizátort úgy készíthetjük, hogy rádiumot kombinálunk az optikailag aktív bisz-foszfin vegyüíetekkel. A találmány szerinti optikailag aktív katalizátorok olyan oldható koordinációs komplexek, amelyek legalább 0,5 mól optikailag aktív bisz-foszfin ligandumot tartalmaznak a rádium 1 móljára nézve. A katalizátorok oldódnak a reakcióelegyben, ezért a „homogén” katalizátorok csoportjába sorolhatók. A találmány szerinti koordinációs komplex katalizátorok optikai aktivitását a foszfin ligandum jelenléte eredményezi. Az optikai aktivitás azért jön létre, mert a foszforatomhoz az etán hídon kívül még két különböző csoport kapcsolódik. A koordinációs ródiumkomplexet az RhZL formulával jellemezhetjük, ahol Z hidrogén-, fluor-, bróm-, klór- vagy jódatomot; L pedig az előbbiekben definiált foszfin-ligandumot jelenti. Azt találtuk, hogy nemcsak az RhZL formulával jellemezhető koordinációs fémkomplex katalizátor alkalmazásával érhetünk el kiváló kitermelést a kívánt enantiomorf előállításánál, hanem akkor is, ha a hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében végezzük, mely a rádium fémsójának oldatából és legalább 0,5 mól optikailag aktív biszfoszfino-etán ligandumból áll — ez utóbbi mennyiség 1 mól fémre értendő. A katalizátort úgy állíthatjuk elő, hogy az oldható ródiumvegyületet a biszfoszfino-etán-vegyülettel egyszerre oldjuk fel valamely 1—4 szénatomos alkanolban 1:0,5 és 1:2 közötti ródium-biszfoszfino-etán arányt alkalmazva. A ligandum—rádium arány célszerűen 0,5 mól ligandum — 1 mól rádiumra nézve, előnyösen 1 mól ligandum 1 mól fémre nézve. Azt találtuk, hogy a hidrogénezés előtt vagy alatt in situ előállítható a katalizátor, ha az oldható ródiumvegyületet és az optikailag aktív ligandum megfelelő mennyiségét egyszerre adjuk a reakcióelegyhez. Oldható ródium-vegyületként előnyösen ródium-triklorid-hidrátot, ródium-tribromid-hidrátot, etilénnel, propilénnel, stb. alkotott szerves rádium komplexet használunk. Alkalmazhatjuk még a bisz-olefinek, mint például az 1,5-ciklooktadién és az 1,5-hexadién, biciklo-2.2.1-hepta-2,5-dién és más diének rádiummal alkotott kétértékű ligandumját is vagy magát a fémródiumot olyan aktív formában, mely könnyen oldható. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti katalizátor akkor a legelőnyösebb, ha az optikailag aktív biszfoszfinoetán ligandum 0,5—2,0 mól, célszerűen 1 mól mennyiségben van jelen 1 mól fémre nézve. A raktározási és a kezelési szempontokat tekintve előnyösebb a katalizátort szilárd alakban előállítani. Szilárd kationos fém-komplexek alkalmazásával jó eredmények érhetők el. A kationos koordinációs fém-komplexek 1 mól optikailag aktív bisz-foszfino-etán ligandumot (1 mól fémre nézve) és bisz-olefin kelátot tartalmaznak. A fent ismertetett szerves rádium-komplexeket alkalmazhatjuk a kationos koordinációs rádium-komplex katalizátor készítésénél. Úgy járunk el, hogy a szerves,,rádium-komplexet alkoholban szuszpendáljuk (például etanolban) és 1 mól optikailag aktív biszfoszfino-etán-vegyületet adunk hozzá (1 mól fémre nézve). Ily módon ionos oldatot kapunk, amelyhez tetrafluorborát, tetrafenilborát, stb. formájában a megfelelő aniont hozzáadjuk. Ekkor a kationos koordinációs fémkomplex csapadékos- vagy kristályos szilárd anyagként az oldószerből kiválik — adott esetben egy újabb megfelelő oldószerrel történő kezelés után. A kationos koordinációs fém-komplexekre az alábbi példákat hozzuk fel : ciklooktadién-l,5[l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etánj-ródium-tetrafluorborát ; ciklooktadién-l,5-[l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etánj-rádium-tetrafenilborát, és biciklo-2.2.1-hepta-2,5-dién-[l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etán]-ródium-tetrafluorborát. A találmány szerinti katalizátorok katalitikus, aszimmetrikus hidrogénezési eljárásokban használhatók. Azt találtuk, hogy a III általános képletü ß-szubsztituált-a-acilamido-akrilsav és sói katalitikus hidrogénezése révén nem várt módon magas kitermeléssel kapjuk a IV általános képletü vegyület vagy sói kívánt optikai enantiomorfját. A III és IV általános képletben R, hidrogénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R, hidrogénatom vagy N-acetil-indolilcsoport. Az A reakcióvázlattal mutatjuk be a találmány szerinti hidrogénezési reakciót (a ß-szubsztituens fenilcsoport). A * jel az aszimmetrikus szénatomot jelöli. A III általános képletü a-acilamido-akrilsavak katalitikus hidrogénezését előnyösen bázis jelenlétében végzik. A találmány szerinti eljárással helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-alaninok állíthatók elő katalitikus aszimmetrikus hidrogénezéssel. Az a-amino-savaknak telítetlen prekurzorjait az Erlenmeyer azlakton szintézissel lehet előállítani. A reakció során egy helyettesített vagy helyettesítetlen benzaldehid reagál egy acilglicinnel — vagyis egy acetilglicinnel — és ecetsavanhidriddel — azlaktont képezve. Az azlakton hidrolízise révén állítható elő a telítetlen prekurzor. A B reakcióvázlat (1) és (2) reakcióegyenlete a fent ismertetett reakciót mutatja be (benzaldehidet és acetilglicint használva kiindulási anyagként). Ilyen reakciókban a fenilcsoporton sokféle szubsztituens lehet, amelyek minőségét a végtermékként előállítani kívánt fenilalanin szabja meg. Olyan megoldás is lehetséges, hogy a szubsztituens maga is prekurzor, vagy olyan szubsztituens, mely könnyen a kívánt csoporttá alakítható. Példaként az alábbiakat hozzuk fel : Szubsztituált benzaldehidként vanillint alkalmazunk, az előállítandó vegyület a 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin opti5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
