177239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására - alfa-acetamido-akrilsav-származékok aszimetrikus katalitikus hidrogénezésével
5 177239 6 kai enantiomorfja. A telítetlen prekurzor az a-acetamido-4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsav acetátja, ennek hidrogénezésével nyerhető az N-acetil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanin-acetát kívánt optikai enantiomorfja. Ez azután már egyszerű hidrolízissel a 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül kiemeljük a fenil-alaninok L-enantiomorfját. A 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin (L-DOPA) a Parkinson-kór szimptómáinak kezelésére alkalmazható. Ugyancsak fontos vegyület az L-fenil-alanin, mely az L-aszparagil-L-fenil-alanin-alkilészterének előállításánál közbenső termék. Ez utóbbi kitűnő szintetikus édesítő szer. A hidrogénezési reakciókat oldószeres közegben folytatjuk le. Az alkalmazott oldószerek: benzol, etanol, 2-propanol, toluol, ciklohexán vagy ezek elegye. Minden olyan aromás oldószer, vagy telített alkán- vagy cikloalkán-oldószer használható, mely inaktív a hidrogénezési reakció körülményei között. Előnyösen alkohol oldószert, célszerűen vizes metanolt, etanolt vagy 2-propanolt alkalmazunk. Amint már az előbbiekben is említettük, az oldószerhez, vagy magát a katalizátor kompozíciót adjuk, vagy a komponenseket külön-külön adagoljuk, és in situ állítjuk elő a katalizátort. Ha a katalizátort in situ állítjuk elő, a komponensek adagolását a P-szubsztituált-a-acilamido-akrilsav adagolása előtt vagy után végezhetjük. Az in situ előállított katalizátor komponensei : az oldható fém vegyület és az optikailag aktív bisz-foszfin vegyület. A katalizátort bármely, még katalitikusán hatásos mennyiségben alkalmazhatjuk. Célszerűen 0,001 — 5% fémet tartalmazó katalizátort adagolunk — a ß-szubsztituált-a-acilamido-akrilsav (és/vagy sói, észterei, amidjai) tartalomra nézve. A reakciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a katalizátort és a reakcióelegyet oxidáló anyagoktól, különösen oxigéntől óvjuk. Az előállítási és hidrogénezési reakciót olyan gáz (H2-től eltérő) atmoszférában végezzük, amely inert a reaktánsokra, és a katalizátorra nézve. Ilyen például a nitrogén és az argon. Különösen előnyös az akrilsavak aszimmetrikus hidrogénezését bázis jelenlétében végezni. Az aszimmetrikus hidrogénezés azonban olyan reakcióelegyben is lefolytatható, amely bázist nem tartalmaz, illetve a reakció elvégezhető savas közegben, mikqris a bázist csak kis mennyiségben, legfeljebb 1 ekvivalensnyi mennyiségben adagoljuk 1 mól akrilsavra nézve. Bázisként tercier aminokat, például trietil-amint, nátrium-hidroxidot, vagy egyéb olyan bázikus vegyületet alkalmazhatunk, mely a karboxilsawal sót képez. Miután a reaktánsokat és katalizátort az oldószerrel elegyítettük, megkezdjük a hidrogén bevezetését. A beadagolt hidrogén mennyisége a P-szubsztituált-a-acilamido-alrilsav móljainak 0,5—5-szöröse. A rendszer nyomása a kiindulási anyagok és a katalizátor minőségétől ; a hidrogénező készülék méretétől, a katalizátor, a kiindulási anyagok és az oldószer mennyiségétől, valamint a bázis jelenlététől függően változó. Alkalmazhatunk alacsony (atmoszferikus vagy atmoszferikus alatti) és nagyobb nyomást egyaránt. A reakciót —20 C°—1-110 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Magasabb hőmérséklet is alkalmazható, de ez általában a nem kívánatos mellékreakciók irányába hat. A reakció befejezése után a terméket ismert módon kinyerjük. Sok, természetben előforduló gyógyászatilag hatékony vegyület található optikailag aktív formában, melyeknek csak az L vagy D alakja hatásos. Régebben, ezeknek az anyagoknak szintetikus előállítása esetén, még egy további lépésként szét kellett választani az egyes enantiomorfokat. Ez az eljárás költséges és időt igénylő. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt enantiomorfot jelentős mennyiségben kötetlenül elő lehessen állítani, és ily módon ki lehet küszöbölni a költséges és időigényes szétválasztási eljárást. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt optikai enantiomorfot nagyobb kitermeléssel, ugyanakkor a nem kívánt enantiomorfot jóval kisebb kitermeléssel lehessen előállítani. Az a-aminosavak kívánt enantiomorfja nyerhető a megfelelő p-szubsztituált-a-acilamido-akrilsav találmány szerinti hidrogénezése, majd az aminocsoporton lévő acilcsoport és az egyéb védőcsoportok szokásos módon történő eltávolítása után.' A találmány szerinti bisz-foszfin vegyületek és a belőlük előállított katalizátorok, de különösen előnyös vonása az, hogy nemcsak szokatlanul nagy optikai tisztaságú enantiomorfot, hanem alácsony katalizátor koncentráció mellett is, nagy sebességű hidrogénezési reakciót eredményeznek. A katalizátorok megőrzik kitűnő stabilitásukat akkor is, ha magasabb a hidrogénnyomás, és ez lehetővé teszi a nagyobbsebességű hidrogénezési reakciót. A következő példákkal a találmány lényeges vonásait szeretnénk megvilágítani, a korlátozás igénye nélkül. A példákban szereplő optikai tisztasági százalékot a következő összefüggés alapján határozzuk meg (az optikai aktivitást a fajlagos forgatóképesség^el fejezzük ki, és ezt azonos oldószerben méijük). az elegy észlelt optikai Optikai tisztasági ______aktivitása x 100 százalék a tiszta optikai izomer optikai aktivitása 1. példa 34.0 g (0.137 mól) o-anizil-metil-fenil-foszfin-oxid-[(x]d = 25,9 (c — 1, metanolban)- 500 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldatát — 60 C -ra hűtjük le, majd —60 C°-on 68 ml hexánban oldott butil-lítiumot (2,32 mólos; 0,157 mól) adunk hozzá, és az elegyet —60 C°-on tartjuk 25 percig. Ezután 22.3 g (0.166 mól) vízmentes réz(II)-kloridot adunk szilárd alakban az elegyhez —50 és — 60 C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 1,5 óra alatt 20 C -ra engedjük felmelegedni és végül 34 C' -on tartjuk 0,5 óra hosszáig. Ekkor az NMR (mágneses rezonancia spektrometriás) vizsgálat azt mutatja, hogy kb. 45% reagálatlan o-anizil-metil-fenil-foszfin-oxid van még jelen. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 10%-os kénsavval hidrolizáljuk 25—30 C°-on. A rézsót oly módon távolítjuk el, hogy az elegyhez 500 ml kloroformot adunk és 1%-os, vizes ammóniumhid,roxid-oldattal extraháljuk. A szerves réteget ezután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, így 34 g olajos maradékot kapunk. A maradékot azután 50 ml acetonnal és 50 ml éterrel kezelve 9,0 g kristályos anyagot ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
