177183. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prenoxidiazin és sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 177183 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Bejelentés napja: 1977. XII. 21. (Cl 1786) Módosítás napja: 1979. X. 31. (13358/79) Közzététel napja: 1981. II. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 271/06 HIVATAL Megjelent: 1982. X. 31. Feltalálók : Szabadalmas Vincze László vegyészmérnök 29.5“,, Chinoin G>ogyszer és Vég veszeti ’I emlékek Győri Jenő vegyészmérnök 29.5",, Gyára Rt.. Budapest Turcsán István vegyészmérnök 14 Jelinek István vegyészmérnök 14 dr. Somfai Éva vegyészmérnök 7 Kőszegi Sándor vegyészmérnök 6 Budapest Új eljárás prenoxdiazin és sói előállítására í Ismeretes, hogy a III képletű 3-(2,2-difenil-etiI)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadíazol (a továbbiakban prenoxdiazin) hidrogénklorid jelentős köhögéscsillapító hatással rendelkezik. (151.748 sz. magyar szabadalmi leírás). 1,2,4-oxadiazolok előállítására a legáltalánosabb mód- 5 szer szerint alkil- vagy aril-amidoximot savkloriddal, vagy savanhidriddel reagáltatnak és a közbenső O-acilamidoximot vízmegkötéssel vagy pirolízissel késztetik gyűrűzárásra. [Bér. 22. 2433 (1889)]. Ismeretes olyan módszer amidoxim és néhány speciális 10 ß-ketoeszter, pl. acetecetészter reagáltalásával, melynél 5-ös helyzetben ketocsoportot tartalmazó gyökkel szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-származékot kaptak katalizátor alkalmazása nélkül, a keletkező etanol és víz folyamatos eltávolításával, [Bull. Soc. Chim. Belga 58, 66 (1959)]. 15 A prenoxdiazin előállítására az alábbi módszerek ismeretesek [Arzneimittelforschung 16 (1966) 615; 151.748 és 151.260 sz. szabadalmi leírás] 1. I képletű 3,3-difenilpropionilamidoximot reagáltattak 3-piperidino-propionsavetilészterrel nátrium-alkoho- 20 lát jelenlétében, viszonylag nagymennyiségű vízmentes etanolban oldva. 2. I képletű amidoxímot 3-piperidinopropionsavkloriddal 0-acileztek, és a terméket piridinben gyűrűzárták. 3.1 képletű amidoxímot akrilsavkloriddal 0-acileztek. és 25 a kapott származékot piperidinnel reagál’atták. 4. Az I képletű amidoxímot abszolút alkoholos oldatban nátrium-alkoholát jelenlétében akrilsav-etileszterrel reagáltatták, majd a kapott 3-(2,2-difeniletil)-5-(2-alkoxietil)-l,2,4-ocadiazolt piperidinnel reagáltatták. 30 2 5. Az I képletű amidoxímot 3-klórpropionsavkloriddul 0-acilezték, és a kapott származékot piperidinnel reagáltatták. A fenti módszerek közül az elsővel 80"„-os (az irodalomban közölt legjobb) kitermeléssel állították elő laboratóriumi körülmények között a prenoxdiazint. A szerzők szerint az általuk alkalmazott átészterezés reakciókörülményei között észrevehető változás, hogy 0-acil-amidoxim közbenső termék nem mutatható ki. [Arzneimittelforschung. 16. (1966) 615.J Más szerzők közlése szerint a reakció során N-acil-amidoxim származék sem keletkezik. (Heterocyclic Compounds, 17, 247-248). A fent említett első reakció megvalósítása ipari méretek,ben a következő hátrányokkal jár: Abszolút vízmentesetanolos közeget kell biztosítani. Az etanol minimális víztartalma is jelentős kitermeléscsökkenést és minőségromlást eredményez. A reakcióidő viszonylag hosszú <8 óra). Ipari méretekben a nátrium-etilát előállítása meglehetősen veszélyes művelet. — Gyógyászati minőségű végtermék ipari méretű előállítása csak viszonylag alacsony, kb. 60 65‘'„-os kitermeléssel oldható meg. Találmányunk célja új és javított, iparilag gazdaságosan és biztonságosan kivitelezhető eljárás kidolgozása prenoxdiazin előállítására, mely a fenti hátrányokat kiküszöböli. Találmányunk tárgya eljárás 111 képletű 3-(2.2-difeniletil)-5-(2piperidino-etil)-1.2,4-oxadiazo! prenoxdiazin előállítására. a megfelelő amidoxim és észter reagáltatásával bázikus anyag jelenlétében oly módon, hogy az 1 képletű 177183
