177183. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prenoxidiazin és sói előállítására
177183 umutoximot alkálihidroxiddal és II általános képletű — ano! K metil- vagy etil-csoport — észterrel alKoholmentes kozeapen apoláros oldószer jelenlétében reagáltatjuk, oly moucm. nogv a reaKciók melléktermékeként keletkező aikonoit es vizet egyidejűleg azeotrop desztillációval távolitiuk e , a/ amídoximok so- es Komplexképző tulajdonsága ismert fChem. Rév. 62 {1962) 165—166 old.]. Találmányunk alapta az a felismerés, hogy az amidoximoK só- és kompíexkepző tulajdonságát kihasználva az amfoter jellegű I kepletü amiooxim a korábban ajánlott nagymennyiségű etanoi jelenléte nélkül késztethető 1,2,4-oxadiazol gyűrűzárásra alkálihidroxid jelenlétében. így felismertük, hogy nem szükséges az észterezési illetve átészterezési reakciókhoz hasonló körülmények biztosítása, amelyre a korábbi szerzők törekedtek [Arzneimittelforschung 16 (1963) 616. oldal]. Megfigyeléseink szerint az amfoter jellegű I képletű amidoxim alkálihidroxiddal pl. toluol jelenlétében sót. illetve feltehetően komplexet képez, mely a sóképzésnél keletkező vizet is magába zárja. Hasonlóképpen több megfigyelés utal az amidoxim komplex-képző voltára a II általános képletű — ahol R metil. vagy etilcsoport — észter hozzáadása után. így. ha az amidoxim kálium-sójának feltételezett hidrát komplexét toluolban. vagy benzolban 50—60% C -on elkészítjük, homogén oldatot kapunk. Ha ehhez hozzáadjuk a II általános képletű — ahol R metil, vagy etilcsoport — észtert, a csapadékkiválás azonnal megindul és a kilépő víz az elegy desztillátumában kimutatható lesz. Bár a feltételezett komplexről, vagy komplexekről közelebbit még nem tudunk, a reakcióelegy megmelegííésekor bekövetkező egyidejű azeotróp desztilláció során az 1.2.4- -oxadiazol-gyűrűzárás végbemegy és a reakció melléktermékeként keletkező víz és alkohol folyamatos eltávolításával az egyensúlyi reakciót állandóan eltolva a gyűrűzárás irányába, a korábbiaknál lényegesen jobb kitermeléssel kapjuk az I képletű terméket. Felismerésünk azért is meglepő, mert amidoximok észterekkel az eddigi irodalom szerint csupán nagy etanoi feleslegben és nátrium alkoholét jelenlétében (vagyis lényegében átészterezési reakcióval) vagy pedig katalizátor nélkül. ;iz általunk alkalmazottól reaktivitásukban jelentősen eJterő ß-keto-észterekkel pl. aceteceté.szterrel voltak reakcióba vihetők. Megjegyezni kívánjuk, hogy a ß-keto-eszterekre publikált módszer a találmányunk szerint felhasznál: amidoxim és piperidino-propionsav-alkil észter esetében nem vezet mértető mennyiségű termékhez. V reakciót előnyösen végezhetjük el bármelyik alkálihidroxiddal, azonban megállapítottuk, hogy gyorsabb a reakció és jobb kitermelést ad, ha kálium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, toluolt. vagy xilolt, vagy más apoláros oldószert, amely azeotróp desztillációval alkalmas víz és etanoi vagy metanol egyidejű eltávolítására. A reakcióban alkalmazott reagenseket megállapításunk szerint tetszésszerinti sorrendben vihetjük a reakcióelegybe. a kitermelési értékek és az anyag minőségének megváltozása nélkül. Üzemi körülmények között általában előnyös az oldószerben összehozni az amidoximot és az észtert és ezek elegyéhez adni a szilárd alkálihidroxidot. Eljárhatunk úgy is, hogy a loluolnak csak egy részét adjuk a reakció kezdetén az elegybe, a többit a desztillációval párhuzamosan, folyamatosan adagoljuk. A reakció az elegy felmelegítésével indul meg. Laboratóriumi méretekben megfigyelnető a reakcíóeiegv átmeneti kitisztulása. maid a melléktermékek, illetve a termék megjelenése folvtán több fázis kialakulása. A reakciót az alkalmazott apoláros oldószertől és észtertől függően 60—140 C -on végezhetjük e:. Toluol és etilészter alkalmazása esetén HOC -on zajlik le a reakció es 1-2 ora alatt végbemegy. A reakció során alkálihidroxid is keletkezik melléktermékkent. Részben enneK megkötésére, előnyösen úgy járhatunk el, hogy az észtert i mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióelegy feldolgozása többféleképpen történhet. Előnyös, ha a reakcióelegyben lévő géies anyagban vizeslúgos kezeléssel megbontjuk a feleslegben alkalmazott propionsavésztert és az esetleg jelenlévő savamidot, majd a szerves fázist elkülönítjük és ebből izoláljuk a célvegyületet. Előnyösen etanolos hidrogén-kloridos kezeléssel állítjuk elő a prenoxdiazin sósavas sóját, ameiy kristályosítással tisztítható. Hasonlóképpen más sókat is előállíthatunk pld. a (2,4-hidroxi)-benzoil-benzoátot. vagy az általunk először előállított, csökkent keserű ízű és gazdaságossága miatt előnyös, új hidrogén-maleátot. A találmányunk szerinti eljárás igen alkalmas üzemi megvalósításra és jelentős műszaki haladást jelent a legjobb eddig ismert eljáráshoz képest. Elkerülhetővé válik a nátriumetilát előállítása és alkalmazása, ami jelentős biztonságtechnikai előnyökkel jár. A reakcióidő egy negyedére csökken. A kitermelés a gyógyszerkönyvi minőségű végtermékben 25%-kal. közvetlenül a reakcióban előállított termékben 12.5%-kal nő. Jelentősen javul a tennék átlagos minősége, ami növeli a gyártás minőségi biztonságát. A tennék előállításának időigénye 18%-kal csökken. Azonos reaktor térfogatból kb. 37%-kal több az anyagkihozatal. tehát jelentős kapacitás növekedést értünk el. Mivel a házis igen tiszta állapotban keletkezik, a sóképzési reakciók kitermelése is javul. Ha a hidrogén-kiorid sót állítjuk elő, előnyösen úgy járunk el, hogy a 3-(2,2-difeniletil)-5-(2~ -piperidino-etil)-! ,2,4-oxadiazol (prenoxdiazin) bázis izolálása nélkül, etilalkoholban oldott hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Amennyiben a hidrogén-maleátot, vagy a (2,4-hidroxi-)benzoi!-benzoátot állítjuk elő, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy a prenoxdiazin bázist a reakcióelegyből izoláljuk, majd etilalkoholban oldva reagáltatjuk a kívánt szerves savval. A korábbi eljárásokkal készült prenoxdiazin bázisból szerves sókat csak úgy lehet képezni, hogy a bázist először szerveden sóvá — előnyösen bidrogén-klorid-sóvá — alakítjuk át, ilyen formában izoláljuk, majd a sót megbontjuk és az így megtisztított bázist reagáltatjuk a kívánt szerves savval. Még ekkor is csak kicsapással vagy bepárlással lehet a reakciőelegyből izolálni a szerves savval képezett sót, a kísérő szennyező anyagok oldásfokozó hatása miatt. A találmányunk szerint kapott prenoxdiazin házis olyan tiszta, hogy a sóképzési művelet lényegesen leegyszerűsödik. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 212 kg 3.3-difenilpropionnamidoxímot és 50 kg káliumhidroxidot 1400 liter toluolban okiunk, majd 325 kg 3-piperidinopropionsav-ctilésztert adagolunk hozzá. A reakcióetegyet felfutjuk és kb. 400 liter toluolt desztillálunk ki a sóképzésnél keletkező víz túlnyomó részével együtt. A toluolt egyenletesen pótoljuk. A desztillálást kb. 1—1»5 órán át folytatva ledesztillálunk további 600 liter toluol-IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
