177181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes, sejtanyagcsere-alapú kórformák befolyásolására alkalmas gyógyszer előállítására
5 177181 6 csere befolyásolása, ami másodlagosan maga után vonja a Ca-anyagcsere megváltozását.” Úgy látszik, a mellékpajzsmirigy működését elsősorban a szérum-kalciumszint szabályozza. A disszociált vagy nem disszociált frakció regulációja a szérumban megy végbe. .. (Less: id. értekezés, 31—36.). Fenti adatok szerint a parathormon elsődlegesen a vesékre, éspedig a P-ürítésre hat. Erre másodlagosan történik a Ca mobilizálása a csontokból (még „litoralon”okozta foszfordiurézis esetén is). Sallis és Luca kimutatta, hogy a parathormon az ATP-t a mitochondriumokban stimulálja és hatása az oxidációs láncra lokalizálódik (J. bioi. Chem. 238, 1963, 4098., J. Biol. Chem. 239, 1964, 4303). Rasmussen és tsai kimutatták pl., hogy a vese-tubulusok mitochondriumaiban a parathormon a szénsavcserét fokozza (Proc. nat. Acad. Sei. [Wash.] 52, 1964, 1198). Megjegyzendő, hogy az alkáli-foszfatáze láthatóan jelentős szerepet játszik a kalcifikációs és dekalcifikációs folyamatokban (Biochem. J. 24, 1930, p. 1927.). Feltételezhető — s ez ellen az irodalomban nem találtam adatot — hogy a parathormon hatása a sejtek mitochondriumaiban, az enzim-működésben nyilvánul meg. Az eddigi kutatások és eredmények alapján mindenesetre megállapítható az, hogy a találmány alapját képező felismerés semmilyen vonatkozásban nem ismert, nem kézenfekvő, illetve nem magátólértetődően nem levezethető ezekből. Birtokában viszont az egymással egyébként öszszefüggésbe nem hozható objektív megállapítások egységes rendszerbe foglalhatók. Már a jelen találmányt megelőzően is ismertek voltak tetánia kezelésére háziállatok, pl. szarvasmarha, jól zsírtalanított és szárított mellékpajzsmirigyét, vagy ennek kivonatait— pl. vizes kivonatát/ait — tartalmazó bizonyos készítmények. Ilyen pl. az NSZK-beli Hormon—Chemie cég „Parathorm” néven forgalmazott (1. Rote Liste, Cantor, Aulendorf, 1971. p. 927) vizes injekciós készítménye, vagy a „Parathyreoidinium” („Parathyreocrinum”) néven ismert szovjet készítmény. A Parathorm 1 ml-e 100 USPE egyszeri adagot tartalmaz, s heveny tetániás állapotok, valamint postoperativ komplikációk esetén szubkután vagy intravénásán adják. Az utóbbi trikrezollal konzervált, 2,5—3,0 pH-jú vizes oldat. Hőre és fényre érzékeny bomlékony anyag, különleges körülmények között tárolható csupán (Les substances médicamenteuses, 4ème ed., Medexport [SZU], é. n., p. 285). Az injekciós készítmények legfőbb hátránya (pl. az Eli Lilly cég porampullás PARA-THOR-MONE [= 100 USPE] injekciós készítménye) a várható erős immunválasz, ami miatt az injekció csupán egyetlen alkalommal adható, a használati utasítás szerint is. A legtisztább készítmények sem adhatók parenterálisan ismételten (allergiás reakciók). Megjegyzem még, hogy az injekciós készítmény — akár mirigykivonatot, akár izolátumot tartalmaz — hátránya a beadás orvoshoz kötött volta, továbbá az, hogy az optimális hormonszint fenntartására naponta szükséges gyakori, heteken, hónapokon át történő injekciózás gyakorlatilag megoldhatatlan (injekciós parathormon-készítményt a beteg kezébe adni viszont kockázatos lenne). Ismeretesek olyan tablettázott készítmények is, amely a szerv-kivonatot, illetve hormon-anyagot 100—200 mg mennyiségben tartalmazzák hagyományos tablettánként. Ezek lenyelendő tabletták, a gyomorban hatástalanná válnak. Végeredményben tehát az eddigi egyetlen indikációs terület, a neuromuscularis túlingerlékenység kezelése sem oldható meg az eddigi parathyreoidea-készítményekkel. A közöltekből és — többek között •- az Országos Ideg- és Elmekórtani Intézetben végzett összehasonlító vizsgálatokból egyértelműen megállapítható az, hogy még a hagyományos indikációs területre, a neuromuscularis lúlingerlékenység kezelésére sem áll jelenleg rendelkezésre olyan hatásos parathormon-készítmény, amely alkalmas hosszabb használatra, s ilyen még a nem injekciós beadási lehetőségek között sem akad. A találmány szerinti gyógyszert úgy készítem el, hogy valamely emlős háziállat mellékpajzsmirigyéből, vagy annak izolált hatóanyagából, illetve kivonatából készített, célszerűen a rostos kötőszöveti elemektől megszabadított, célszerűen 20 mikron körüli szemcseméretű pornemű anyagot használok fel, s ezen anyagból állítok elő gyógyszert, az emésztőrendszerbeni fehérjeemésztés elkerülésével alkalmazható, illetve alkalmazandó formában, maximálisan 50 mg— célszerűen 1—15 mg közötti — egyszeri felhasználású adagot tartalmazó tartóshatású perorális gyógyszert vagy esetleg nagyobb dózisú kúpot készítve. A felhasználásra kerülő anyag a rendkívüli mértékben kidolgozott és a gyógyszeriparban alkalmazott vákuumszublimáló (liofilező) módszerek és berendezések bármelyikével is készülhet. (Rey, L. : Traité de lyophilisation, Hermann, 1960; Flosdorf, E. W.: Freezing and Drying, Reinhold, N. Y. 1949, Greaves, R. 1. N.: Theoretical aspects of drying by vacuum sublimisation, Acad. Press. N. Y., 1954, Blickle, T.—Takács G.: Gyógyszerkészítési műveletek és eljárások II., MTA Műsz. Kém. Kút. Int., Veszprém, 1969.) A találmány szerinti gyógyszerként elsősorban szublingvális (szájban oldódó) tablettát vagy granulátumot tűztem ki célul (a nomenklatúrára L: Pandula E.—Takács G. : Ipari Gyógyszerészet, Medicina, Bp. 1964, 556), mert a vízben — így a nyálban is — könnyen oldódó hatóanyag reszorpciója a szublingvális tájék nyálkahártyáján keresztül — megfelelő feltételek megvalósítása esetén véleményem szerint ideális lehet. A találmány szerinti készítmény lassú hatóanyagleadása az egyéb előnyök mellett tökéletes reszorpciót is biztosít, főleg, ha mint a találmány szerinti esetben is, kis hatóanyagmennyiségről van szó. így a szublingvális tablettáknál eléggé általános azon követelmény helyett, hogy a készítmény minél gyorsabban essen szét [U. S. P. XVI, 1960, p. 830, pl. aszthma, vagy angina pectoris roham kezelésére alkalmazott gyógyszer lehetőleg 1/2—2 perc alatt (Pharm. J. 168, 1952, p. 387)], a jelen megoldásmódnál a készítményt lassan, 10—30 perc alatt oldódó formában (Extra Pharmacopoeia, Vol. IL 23, London, 1955, p. 796) készítettem el. Megjegyzem, hogy a készítésmódok már a legnagyobb mértékben kidolgozottak, s ismertek (1. pl.: Takács G.: A tablettakészítés elmélete és gyakorlata. Mérnöktovábbképző Int., Bp., 1965.). így a szemcseméret és a kívánt (pl. 20—60, vagy 10—30 perc alatti) oldódás megjelölésével a készítmény előállitásmódja egyértelműen eldöntött (Pharm. J. 168,1952, 387.). Az összetételük és technológia a jelen esetben kb. az egyéb, buccális alkalmazású, s egyben a szopogató tablettákénak felel meg (Ritschel, W. A. : Die Tablette, Cantor, Aulendorf, 1966, pp. 50—51 ), s a kívánt tartós hatást, illetve megfelelően prolongált szétesést és kioldódást a töltőanyagok (glükóz, mannit) mennyiségén kívül elsősorban a kötőanyagtartalom mennyiségével szabályozhatjuk (Ritschel: id. mű, 86, 93.). Ilyen főleg a zselatin (5—10°o-os spiritus gelatinae), de az utóbbi évek5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
