177181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes, sejtanyagcsere-alapú kórformák befolyásolására alkalmas gyógyszer előállítására
7 177181 8 ben ez főleg a granulátum vagy tabletta gyártása során alkalmazott félszintetikus vagy szintetikus makromolekulás anyagokkal (pl. 2—5%-os nátrium-karboximetilcellulóze-oldat és (vagy por formájában) történik. 75 rész metilcellulóze és 25 rész nyerscukor alkalmazásával is a találmány szerinti, megfelelően oldódó tabletta állítható elő (Ann. J. Pharm. 128, 1956, p. 50). Polivinilpirrolidon és metilceliulóze 3:1 arányú keveréke, alkoholos-vizes oldatban a zselatinnál jobb granulálófolyadéknak bizonyult, s a kioldódás ezzel együtt granulált polivinilpirrolidon hozzáadásával még tovább lassítható és szabályozható (D. Apoth. Ztg. 102, 1962, p. 507). Hordozóanyagként Carbowax 6000 és Sorbitol egyenlő arányú keveréke cukormentes tablettát eredményez (Arch. Pharm. ogChem. 67, 1960. p. 105). A csúsztatóanyagok (pl. viaszok, paraffinok, zsírok és éteres oldatban oldott olajok) mennyisége több, mint a perorális, de kevesebb, mint a szopogató tabletta esetén, így a megfelelően beszabályozott lassítás esetén sincs a hatóanyagra jellemző reszorpció akadályozva. A nyálkahártyán filrrképzésre hajlamos lipofil anyagok (pl. paraffinok) helyett egészben vagy részben célszerűen hidrofil anyagokat, pl. 3% cetilalkoholt, vagy polietilénglikolokat használhatunk (Ritschel, id. mű, pp. 51—52). Megjegyzem, hogy valamennyi ingerlő, vagy kellemetlen ízű és szagú anyagot (pl. talkum, magnéziumsztearát, aromás anyagok nagyobb mennyisége stb.) a lehetőségek szerint csökkentem vagy teljesen elhagyom a gyógyszerkészítés során. A szublingváfis tabletta formájaként egyaránt megfelelő a szokásos, aránylag kisméretű, célszerűen bikonvex és kerek. vagy ovális forma. Rendkívül fontos, hogy a készítmény esetleges szélei él nélküliek legyenek, hogy a felesleges irritálást, nyálképződést, s így a hatóanyag egy részének gyomorbajutását teljesen elkerüljük. A találmány szerinti tablettás készítmény előállítására szükséges egyéb módszerek és technológiák (őrlés-dezintegrálási granulumképzés, préselés, alkalmazandó nyomás, tablettá7ógépek stb.) is egyértelműen rendelkezésre állnak (Blickle, T—Takács G.: Gvógyszerkészítési műveletek és eljárások, 1., Műsz. Kém. Kút. Int., Veszprém, 1969. 29—55; Pandula E.—Takács G,: Ipari Gyógyszerészet, Medicina, Bp. 1964,179—180,186; Ritschel: id. mű, 234—270 Takács G.: Korszerű gyógyszerkészítés II. Bp. 1967, 68—123; 355—682). Azt találtam, hogy megfelelő eredményt kapok akkor is, ha buccális tablettát készítek. Ezen a lassan oldódó tablettaforma oldódása maximálisan 4 óra (USP XVI, 1960, 830). A készítés módszerei és segédanyagai a már említettek (Ritschel, id. mű. 52—53). E tablettákat kisméretű, kerek. ovális és lapos vagy enyhén domború alakúra készítem, s „éles” szélük nem lehet. A találmány szerinti tablettát ugyancsak kb. 30 perc oldódási idejűnek készítem el. Ugyancsak a szublingvális tablettatípushoz tartoznak az angol szakirodalomban „tosenges” néven ismert szopogató tabletták is. Szétesést elősegítő anyagokat ezen formánál sem használnak. A feloldódási idő: 30—60 perc (Ritschel, id. mű, 50—51). A tanálmány szerinti prolongált hatású gyógyszert e formában is elkészítve ugyancsak megfelelőnek találtam. A találmányi gondolat továbbfejlesztésével elkészítettem a szuppozitóríumot is, miután kísérleteim során azt találtam, hogy a parai hormon hatóanyaga, a rectum nyálkahártyáján is valóban teljesen az általam feltételezett módon oldódik ki és a vizes közegben reszorbeálódik, s így a szervezetben az általam célzott teljes hatás eléréséhez szükséges hormon-koncentrációt a találmány szerinti kicsiny dózisban adva biztosítani tudja. Rendkívüli előnyét e gyógyszerformának a jelen esetben abban látom, hogy független az étkezések idejétől. A kúpot ugyancsak a technika állásának megfelelő korszerű módon készítem el (Pandula E.—Takács G. : Ipari Gyógyszerészet, Medicina, Bp. 1964, 499--508). Egyenértékűnek találtam, ha a találmány szerinti gyógyszert a légutakban reszorbeálódó formában készítettem el. Ezek közül megfelelőnek találtam a parciális nyomás kicsiny volta miatt a nazális gyógyszerformák (pl. szippantó port), de kiválóan jónak bizonyult a hatás, ha a tartóshatású gyógyszert légúti reszorpcióra alkalmas módon készítettem el. Ennek előnyös módja az volt, ha 1 mikron körüli szemcseméretű anyagból olyan, 7,2 körüli pH-értékű szuszpenziót készítettem, amelynek (dozirozószeleppel) adagolt egyszeri aeroszol-dózisa maximálisan 1 mg anyagot tartalmazott. 10 ml ilyen anyag pl., 3x10 percenként adagolást számítva, 30 napi kezeléshez szükséges gyógyszermennyiséget biztosít. A terápiás hatás igazolta, hogy a hatóanyag-kioldódás és felszívódás itt is megfelelő. Meg kell jegyeznem, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítéshez szükséges hatóanyag-szemcseméretet a szokásos korszerű dezintegráló módszerekkel megfelelően tudtam megvalósítani, akár pl. a cukorral perplex-malomban végzett ismert őrlési móddal (ily módon a szublingvális tablettához kiválóan alkalmas, 80%-ban 20 mikron körüli méretű anyagot kaptam), akár pl. az aeroszol-készítményemhez szükséges, 1 mikron körüli szemcseméretet biztosító sugármalom-(microniser) módszerrel (1.: Blickle, T.—Takács G. : Gyógyszerkészítési műveletek és eljárások I., MTA Műsz. Kém. Kút. Int.. Veszprém, 1969. 29—55). A találmány lényegét tehát röviden úgy fogalmazhatom meg, hogy az említett, parathormon-jellegű anyagok valamelyikéből, amely anyagot célszerűen ismert módon 20 mikron körüli — előnyösen 5—10 mikron közötti szemcseméretűre állítok be, legfeljebb 50 mg — célszerűen I—15 mg közötti — hatóanyagtartalmú, illetve egyszeri felhasználási adagú, a fehérjeemésztés teljes elkerülésével adható és adagolandó tartóshatású gyógyszert, egyszerű vagy osztott szublingvális, buccális, vagy orrális tablettát készítek, illetve kúpot maximum 200 mg, célszerűen 15—50 mg közötti hatóanyagtartalommal, továbbá 1—10 mikron közötti, célszerűen 80%-ban 1—5 mikron közötti szemcseméretűre beállított parathormon-anyagból dozírozható aeroszolt, vagy — szokásos hígító, töltő, s egyéb segédanyagok felhasználásával — adagolható szippantóport készítek el. Mellékpajzsmirigy-parathormon-jellegű anyagként egyaránt megfelel valamely emlős háziállat — célszerűen szarvasmarha, juh, kecske, ló, vagy sertés — mellékpajzsmirigyéből készült por, előnyösen zsírtalanított, a rostos kötőszöveti elemektől megtisztított készítmény, parathormonkivonat, dúsítmány, izoiátum, vagy frakció, szintetikus vagy félszintetikus termék, vagy ilyent, illetve ilyeneket is tartalmazó keverék. A találmány szerinti eljárás pomemű mellékpajzsmirigy-hormonanyagként előnyösen — célszerűen perplexmalomban végzett őrléssel — legalább 80%-ban 20 mikron alatti szemcseméretűre beállított őrölt anyagot használok fel. A találmány szerinti aeroszol, vagy szippantópor előállításánál előnyösen 1 mikron körüli, célszerűen légsugármalomban 80%-ban 1—5 mikron közötti, 20%-ban pedig 5--10 mikron közötti szemcseméretűre beállított pomemű anyagot alkalmazok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
